Introduzione

Il cancro del polmone è la principale causa di decesso per neoplasia nell’uomo e la quinta causa nella donna, in cui però viene registrato negli ultimi anni un drammatico aumento di incidenza. In Italia questa si aggira fra i 35.000 ed i 40.000 nuovi casi, con una sopravvivenza globale a 5 anni del 13%, rimasta invariata negli ultimi 20 anni. Il rapporto di incidenza fra uomo e donna si è ridotto negli ultimi anni da un iniziale 7/1 all’attuale 2.5/1, come conseguenza del diffondersi anche fra le donne dell’abitudine al fumo.
L’incidenza in Toscana è di circa 2500 nuovi casi anno (2060 uomini, 450 donne) con un picco nell’area della Versilia.
Nell’area Livornese l’incidenza è di 250 nuovi casi-anno con una prevalenza di 220 casi anno.
Il picco di incidenza si registra fra la 5° e la 6° decade di vita ed oltre un terzo dei nuovi casi riguarda pazienti di età superiore ai 70 anni.
L’incidenza del tumore polmonare e la mortalità ad esso legata seguono, con una latenza di circa 20 anni, i “pattern” di diffusione dell’abitudine al fumo. Il rischio di morte per carcinoma polmonare è associato con la durata dell’abitudine al fumo e con il numero ed il tipo di sigarette fumate ogni giorno. Il fumo è stimato esser la causa dell’85% delle morti per cancro polmonare. L’esposizione ad altri carcinogeni ambientali od occupazionali può interagire con il fumo di sigaretta ed influenzare i trends di incidenza e di mortalità. (Tab. 1)

 Prevenzione primaria

Il tumore del polmone è più facile da prevenire che da curare. Allo stato attuale, nessun provvedimento profilattico sembra efficace se non la cessazione dell’abitudine al fumo. In tal senso la IASCL ha emanato le seguenti linee guida per il controllo del fumo di tabacco:
 
 
# Aumentare le tasse governative
# Limitazioni fortemente restrittive di ogni forma di pubblicità o di attività promozionale per il consumo di prodotti del tabacco
# Educare e controinformare. Un adeguato livello di informazione circa i rischi derivanti dal consumo del tabacco rappresenta la pietra miliare dello sforzo per contenere il consumo stesso
# Vietare ai minorenni ogni possibilità di accesso ai manufatti del tabacco
# Regolazione del commercio internazionale del tabacco, particolarmente dai paesi più ricchi a quelli in via di sviluppo
# Limitare l’esposizione dei non fumatori al fumo passivo. Il fumo di tabacco va vietato: nelle strutture sanitarie, nei posti di lavoro, nelle scuole, sugli aerei, sui mezzi di trasporto pubblico, nei ristoranti, nei bar e più in generale in qualsiasi luogo pubblico
# Assuefazione nicotinica. Il contenuto di nicotina dovrebbe esser contenuto entro limiti tali da non produrre assuefazione
# La coltivazione del tabacco dovrebbe esser disencitivata e le autorità governative dovrebbero impegnarsi alla riconversione delle strutture e degli addetti alla produzione dei derivati del tabacco anche con contributi economici derivati dall’aumento delle tasse sui prodotti del tabacco stessi
# Responsabilità degli operatori sanitari nell’opera di convincimento verso i loro pazienti affinché cessino di fumare
# Supporto alla ricerca clinica di base ed a quella applicata con l’intento di migliorare la diagnosi e l’approccio terapeutico al carcinoma polmonare al fine di ottenere una riduzione di mortalità
 
 
 

Prevenzione secondaria o screening

Nessun programma di screening, comprendente Rx torace e/o citologia dell’espettorato, ha fino ad ora ottenuto un qualche successo nel ridurre la mortalità per cancro polmonare e, per questo, non vi è attualmente alcuna indicazione a programmi di screening indiscriminati sulla popolazione. Tuttavia è possibile, anche se non ancora dimostrata, l’utilità di programmi di prevenzione su popolazioni ad alto rischio come ad esempio fra i fumatori, i soggetti di età superiore ai 40 anni, le donne, quelli in cui si associ esposizione lavorativa a carcinogeni, i soggetti con familiarità per carcinoma polmonare, i broncopneumopatici cronici.
La sempre maggiore conoscenza della biologia tumorale ci permetterà, inoltre, una diagnosi precoce delle forme pre-neoplastiche anche con l’aiuto di nuovi strumenti diagnostici come, ad esempio, i fibrobroncoscopi a fluorescenza (LIFE) e le tecniche di biologia molecolare per la detezione di attività telomerasica nei campioni bioptici.
 

Diagnosi di neoplasia

Un approccio di tipo sequenziale richiede un razionale impiego delle metodiche diagnostiche a disposizione.
Al sospetto di ca. polmonare suffragato dalla sintomatologia riferita dal paziente, dai dati clinici raccolti nell’esame obiettivo, fa sempre seguito un Rx torace obbligatoriamente in due proiezioni, possibilmente confrontato con radiogrammi precedenti, e citologie dell’espettorato (almeno due, raccolte ciascuna in almeno tre giorni). Nel caso in cui le condizioni del paziente (performance status, età, patologie associate) permettono la programmazione di interventi terapeutici, a tali indagini di prima linea dovrà far seguito una più accurata definizione della natura e dell’estensione intratoracica della lesione. Ciò richiederà l’esecuzione di una TAC torace (accompagnata sempre dagli strati riguardanti l’addome superiore per rilevare eventuali lesioni epatiche o surrenaliche). Le difficoltà diagnostiche sono diverse secondo la localizzazione centrale o periferica della lesione. In entrambi i casi tuttavia non può esser trascurata l’esecuzione di una fibrobroncoscopia che permette prelievi cito-istologici (mirati sulle lesioni periferiche con l’aiuto delle immagini TAC od eseguiti direttamente sotto guida radiologica) e la definizione dell’estensione intrabronchiale. In caso di insuccesso nella tipizzazione della lesione si potrà ricorrere soprattutto per quelle periferiche a agoaspirati Rx-TAC guidati o nel caso di neoplasie che giungano a contatto con la parete toracica eco-guidati.
Nel perdurare dell’incertezza diagnostica è necessario ricorrere a metodi più invasivi di natura chirurgica e/o valutare l’opportunità comunque di un intervento chirurgico risolutivo.
In caso di lesioni medioparenchimali dal diametro superiore al centimetro, in assenza di adenopatie mediastiniche ed in soggetti non a rischio funzionale, la toracotomia con l’esecuzione di es. istologico estemporaneo seguito, in caso di conferma, dall’esecuzione di un intervento di lobectomia è forse l’indicazione più razionale.
Le lesioni periferiche sub-pleuriche di diametro fino ad 1 cm si possono avvalere dell’asportazione mediante video-chirurgia radio-guidata che ne permette la diagnosi. La conferma della natura neoplastica primitiva polmonare dovrà, comunque, esser seguita da una lobectomia di completamento.
La video-toracoscopia è, inoltre, fondamentale nella diagnosi di lesioni che si accompagnino a versamento pleurico (citologicamente negativo nei prelievi eseguiti per toracentesi) per porre la diagnosi di eventuale interessamento pleurico neoplastico ed ottenere, così, anche la tipizzazione della lesione.
In caso di lesioni centrali che si accompagnino o meno a adenopatie mediastiniche la diagnosi e contemporanea stadiazione può avvenire mediante interventi invasivi di natura chirurgica quali la:

# Biopsia linfonodale in caso di adenopatie che interessino le stazioni sovraclaveari, latero cervicali ed ascellari;

# Mediastinoscopia che permette di effettuare prelievi bioptici sui linfonodi mediastinici anteriori, paratracheali Dx fino all’angolo tracheo-bronchiale e paratracheali Sx sovra-aortici;

# Mediastinotomia anteriore che permette prelievi su linfonodi pre-aortici;

# Video-toracoscopia (VOS) che permette di raggiungere le stazioni linfonodali non altrimenti biopsiabili o di eseguire prelievi direttamente sul tumore nel caso di sconfinamento su organi adiacenti (mediastino, vertebre, etc.) anche con l’ausilio dell’ecotomografia endocavitaria. (Tab. 2)
 
 
 
 
 Programmazione Terapeutica

Per una corretta programmazione terapeutica in campo oncologico polmonare è necessario prendere in considerazioni tre variabili fondamentali, ciascuna con profonde implicazioni prognostiche, in grado di influenzare l’atteggiamento del clinico e del chirurgo nel disegnare le strategie terapeutiche nei confronti del singolo paziente. Queste tre variabili possono esser individuate nello Stato biologico della malattia, nello Stato funzionale del paziente e nello Stadio della malattia.
 
 

Stato Biologico

Vi è la sempre maggiore evidenza che il carcinoma polmonare derivi da una cellula staminale pluripotente che può esprimere un’ampia varietà di fenotipi. Questa diviene capace, tramite una modulazione differenziativa e una progressiva trasformazione, di acquisire caratteristiche morfologiche e biologiche di eterogeneità. Le prime caratterizzano i vari istotipi, che si distinguono per le peculiari caratteristiche di prognosi e storia naturale; le seconde hanno rilevanti implicazioni sia per i “pattern” di sviluppo della neoplasia, sia per la diversa suscettibilità alle terapie. L’eterogeneità biologica è legata, almeno in parte, all’instabilità genica in grado di condurre da un singolo clone neoplastico a tumori policlonali con differenziazione delle capacità di progressione e metastatizzazione.
I più frequenti tipi istologici di carcinoma broncogeno (95% di tutte le neoplasie polmonari) includono il ca. squamoso, l’adenocarcinoma, il ca. indifferenziato a grandi cellule (tutti compresi nella definizione anglosassone di NSCLC) ed il ca a piccole cellule (SCLC). Negli ultimi 20 anni, anche se con differenze geografiche, l’adenocarcinoma ha superato come frequenza, soprattutto nel sesso femminile, il ca. squamoso divenendo il più comune tipo istologico. (Tab. 3)
 
 

 
 

# Il ca. squamoso (30%) è riconosciuto per le caratteristiche istologiche di ponti intercellulari, per la formazione di perle cornee e per la cheratinizzazione delle singole cellule. Interessa prevalentemente i segmenti bronchiali prossimali ed è associato con metaplasia squamosa. Il tumore tende ad una crescita lenta ed è stimato che siano necessari 3-4 anni per passare da un ca. in situ ad una forma clinicamente apparente. L’evoluzione iniziale è caratteristicamente intratoracica con una diffusione prevalente per via linfatica.

# L’adenocarcinoma (30.7%) può prendere forma in diversi sottotipi istologici: acinoso, papillare, solido muco-secernente, bronchiolo-alveolare. Casi di combinazione con elementi cheratinizzanti danno luogo al carcinoma adeno-squamoso. Molti di questi tumori hanno origine periferica, con frequente coinvolgimento pleurico; altri sono caratterizzati da una notevole componente fibrosa che mima un’area cicatriziale. La tendenza alla diffusione, intraparenchimale e sistemica, sia per via linfatica sia per via ematica è precoce. Il ca. bronchiolo-alveolare (BAC) appare sempre più come entità clinico-patologica distinta. La sua origine apparente dai pneumociti di II ordine, la crescita lungo i setti alveolari, la sua scarsa tendenza allo sviluppo di aspetti desmoplastici o ghiandolari, la peculiare capacità di diffusione per via aerogena e la scarsa tendenza alla metastatizzazione a distanza costituiscono tutti elementi che contribuiscono a diversificarlo dall’adenocarcinoma classico con cui è ancora classificato dalla WHO. Caratteristicamente esso si può presentare in tre forme cliniche: come nodulo singolo periferico, come malattia multifocale o come forma pneumonica rapidamente progressiva che si diffonde dapprima da lobo a lobo ed infine interessa entrambi i polmoni.

# Il ca. indifferenziato a grandi cellule (9.4%), nelle sue varianti a cellule giganti e a cellule chiare, è assai difficilmente distinguibile dalle forme più indifferenziate dell’adenocarcinoma e del ca. squamoso. Con l’uso della microscopia elettronica e dell’immuno-istochimica, un sempre maggior numero di casi è attribuito a questi ultimi istotipi con una progressiva riduzione di incidenza del ca. indifferenziato a grandi cellule. Il suo comportamento estremamente aggressivo ricalca nei “pattern” di diffusione quello dell’adenocarcinoma.

# Il ca. anaplastico a piccole cellule (SCLC) (18.2%) presenta caratteristiche neuro-endocrine ed epiteliali. Le varianti istologiche proposte sono tre: oat cell, a cellule intermedie e combinato. La letteratura non è univoca nell’attribuire un significato prognostico ai tre sottotipi. La sede è prevalentemente centrale con una diffusione locale e sistemica rapidissima.  Data la netta differenza di impostazione terapeutica legata ai patterns di diffusione della malattia e alla sua prognosi, la differenziazione patologica fra SCLC e NSCLC è critica. Fortunatamente il disaccordo fra patologi esperti riguarda solo il 5-7% dei casi. Piccoli prelievi, mal conservati possono rendere difficile la differenziazione fra SCLC e carcinoidi, infiltrati linfocitari o NSCLC scarsamente differenziati, specialmente in presenza di effetto crush dovuto ad alterazioni ischemiche, artefatti del criotomo, cattiva fissazione o difettoso campionamento. In questi casi l’immuno-istochimica può esser di grande aiuto per le caratteristiche neuro-endocrine ed epiteliali dello SCLC. Nel caso del permanere del dubbio (25% di fallimenti dell’immuno-istochimica) si rende necessaria la ripetizione della biopsia.
 

La scelta della terapia, ad oggi, è condizionata dal punto di vista biologico fondamentalmente dalla sola distinzione fra NSCLC, in cui la chirurgia gioco un ruolo fondamentale, e SCLC, a elettivo trattamento chemioterapico o chemio-radioterapico e solo secondariamente dal grado di differenziazione della neoplasia (“grading”), peraltro molto influenzato dal giudizio soggettivo del patologo. Negli ultimi anni, tuttavia, si sono andati evidenziando, per la migliore conoscenza del meccanismo oncogenetico, numerosi fattori biologici con significato prognostico. Tali caratteristiche biologiche hanno iniziato a condizionare, e probabilmente in futuro lo faranno sempre più, la scelta del trattamento se non a creare veri e propri nuovi tipi di approccio terapeutico. (Tab. 4)
 

Mutazioni dell’oncogene KRAS sono registrate in circa il 30% degli adenocarcinomi e sono associate a prognosi sfavorevole. La constatazione che adenoca. con espressione di KRAS-mutato allo stadio I e II, sebbene radicalmente operati, raggiungevano una sopravvivenza del solo 35% a due anni ha condotto a studi di chemioterapia adiuvante con un modesto ma significativo vantaggio nella sopravvivenza. Nello stesso tempo sia in campo farmacologico (inibitori della farnesil:protein transferasi, dalle proteine RAS) che in campo biologico (“gene-therapy” con “anti-sense nucleotide”) ferve la ricerca per aprire la strada a nuove terapie che abbiano come obiettivo l’attività di tale oncogene.
L’altra caratteristica biologica estesamente studiata è l’alterazione della funzione del gene onco-sopressore P53, che viene trovato alterato nel 50-60% dei NSLC e in oltre 90% degli SCLC. Mentre il significato prognostico di tale alterazione risulta meno definito, data l’ampia distribuzione del difetto, sicuramente le aberrazioni del gene P53 sono state per ora il maggior “target” per la “gene replacement therapy”, per i tentativi di immuno-terapia specifica (sia attiva sia passiva) contro il prodotto proteico del gene mutante e per la ricerca di farmaci che inibiscano le conseguenze dell’alterazione genica.
Un ruolo ben definito nella carcinogenesi ha oramai l’induzione dell’angiogenesi che permette al tumore una rapida crescita e la disseminazione a distanza. La conta dei vasi neoformati con metodica immuno-istochimica ha permesso di riconoscere nella densità della neovascolarizzazione un fattore prognostico indipendente fortemente condizionante la storia clinica della malattia. Lo studio della neoangiogenesi potrà in futuro influenzare la programmazione terapeutica, permettendo di individuare gruppi ad alto rischio di recidiva e di aprire la strada a nuove modalità terapeutiche, quando sarà provata l’efficacia nell’uomo di una classe di farmaci specifici nell’inibire tale attività tumorale (farmaci anti-angiogenetici).

 Stato funzionale

La singola decisione più importante nella valutazione di un paziente portatore di neoplasia polmonare è la valutazione complessiva del suo “performance status”. Gli stati patologici associati possono spesso rappresentare delle controindicazioni relative al trattamento, ma il performance status rimane il più utile indicatore della prognosi su cui basare un’impostazione terapeutica. Un paziente, ad esempio, affetto da cardiopatia cronica, insufficienza renale e diabete può esser candidato ad una terapia aggressiva se è nelle sue possibilità il condurre una vita di relazione attiva e il praticare un’attività lavorativa. Al contrario un paziente, che non presenti patologie associate ma abbia perso oltre il 10% del suo peso negli ultimi sei mesi e sia costretto a letto per oltre il 50% delle ore diurne, sarebbe un pessimo candidato per un approccio multimodale in quanto probabilmente gravato da eccessiva tossicità. L’età, parimenti, non può esser considerata un deterrente all’attuazione di una terapia aggressiva. Circa 1/3 dei pazienti presenta un’età superiore ai 70 anni e, attualmente, non è lecito escludere un paziente ad esempio dalla terapia chirurgica, seppure dopo un’attenta valutazione degli stati morbosi associati e del performance status, solo in base al dato anagrafico. (Tab. 5)
 
 
 
 
 
  La peculiarità d’organo pone, ovviamente, in primo piano nella valutazione funzionale pre-trattamento, un’oggettiva definizione della funzionalità respiratoria in particolare nei pazienti in cui sia ipotizzabile una terapia loco-regionale (chirurgia, radioterapia). E’ cruciale, per la programmazione terapeutica, identificare soggetti non in grado di tollerare una resezione polmonare od un qualsiasi altro trattamento in grado di ridurre la funzionalità respiratoria. La semplice spirometria può fornire sufficienti informazioni. Per FEV1 > 2.0L o > 60% del predetto non vi sono limitazioni ad alcun tipo d’intervento. Un ulteriore valore che può esser preso in considerazione è la capacità massima ventilatoria che deve avere valori superiori al 50% del predetto. Valori emogasanalitici di pO2 inferiori a 60mmHg possono costituire una controindicazione relativa, soprattutto in presenza d’importanti fenomeni di atelettasia che possono dare origine a shunt Dx-Sx intrapolmonari. Anche un’ipercapnia (pCO2 >45mmHg) può costituire un’importante controindicazione relativa all’intervento. Se i dati così acquisiti non garantiscono un margine di sicurezza sufficiente alla resezione chirurgica sarà necessario ricorrere alla scintigrafia di perfusione. Il prodotto della FEV1 pre-operatoria per la percentuale di perfusione del polmone risparmiato dalla resezione potrà predire con buona approssimazione la FEV1 post-operatoria. Una FEV1 post-operatoria > 40% del valore normale predetto sarà compatibile con un’alta probabilità di sopravvivenza dopo l’esecuzione di una pneumonectomia (0-15% di mortalità post-operatoria).
 

Stadiazione

Una volta accertata la diagnosi cito-istologica, occorre stabilire la reale estensione clinica intra ed extra-toracica della neoplasia.

# La definizione del fattore T risulta dal complesso di metodiche d’imaging ed invasive (fibrobroncoscopia) già utilizzate per ottenere la diagnosi. Sono da tener presente, tuttavia, i limiti delle metodiche d’imaging nel definire l’eventuale sconfinamento d’organo da parte del tumore. La TAC del torace presenta una sensibilità del 60-65% nella definizione di un’eventuale infiltrazione della parete toracica e non è sicuramente migliore nella definizione dell’interessamento mediastinico. La RMN non sembra offrire alcun vantaggio rispetto alla TAC se non nello studio dei tumori del solco superiore (T. di Pancoast). Mentre un’incertezza nella definizione dell’infiltrazione della parete toracica non costituisce un problema chirurgico (il trattamento chirurgico del T3 parete conduce a sopravvivenze fra il 35 ed il 40%), il dubbio circa l’infiltrazione del cellulare lasso mediastinico e degli organi in esso contenuti (grandi vasi, cuore) dovrebbe esser risolto mediante metodica invasiva aggiuntiva. In tal caso l’esame da effettuare è la VOS con supporto di ecografia endocavitaria che permette una drastica riduzione del ricorso a toracotomie diagnostiche (dal 10-12% al 2-3%).

# La definizione del fattore N mediante tecniche di imaging presenta le stesse difficoltà della definizione del T sconfinante i limiti d’organo. Mentre la definizione di N1 non riveste particolare importanza dal punto di vista clinico, in quanto non preclude la terapia chirurgica, ben diverso è il ruolo giocato dalla definizione di N2-3 per le implicazioni terapeutiche attualmente ad essa collegate (trattamenti combinati includenti o no la terapia chirurgica). Nonostante i risultati ottimistici di una meta-analisi di 44 studi, attestante un 79% di sensibilità ed un 78% di specificità, il potere predittivo sul coinvolgimento linfonodale mediastinico della TAC è stato successivamente ridimensionato non superando una specificità del 62% ed una sensibilità del 64% per un “cut-off” di 1cm sul diametro minore del linfonodo. Tuttavia l’impatto clinico della scarsa sensibilità della metodica può esser limitato, se si considera come la sopravvivenza a 5 anni, riportata dalle casistiche chirurgiche in caso di positività post-operatoria di linfonodi non rilevati all’esame TAC, raggiunga il 30%. Uno studio randomizzato, che ha valutato il rapporto costo/beneficio dell’uso indiscriminato della mediastinoscopia rispetto all’impiego solo in caso di sospetto coinvolgimento TAC, ha dimostrato nei due bracci una differenza non significativa di interventi chirurgici oncologicamente non corretti ma costi nettamente più elevati nel primo caso.
I problemi maggiori dal punto di vista clinico sono invece legati alla scarsa specificità della diagnostica per imaging. Nonostante l’affermarsi di nuove tecniche di medicina nucleare, quali la tomografia ad emissioni di positroni (PET - 78% di sensibilità, 81% di specificità e 89% di valore predittivo negativo), la presenza di N2 TAC richiede, comunque, sempre una definizione cito-istologica dell’interessamento linfonodale prima di programmare l’iter terapeutico. Le possibilità di tale definizione sono legate all’esecuzione di metodiche quali: ago-aspirati trans-bronchiali, agoaspirati TAC-guidati, mediastinoscopia, mediastinotomia e VOS (con le indicazioni già riportate nel paragrafo riguardante la diagnosi). 
 
 

# Per quanto concerne la valutazione della diffusione extra-toracica (fattore M) il comportamento clinico è decisamente influenzato dalla biologia del tumore.
a) In caso di SCLC si procederà sempre e comunque ad una stadiazione completa della malattia mediante l’esecuzione di TAC cranio, scintigrafia ossea, ecografia addominale e prelievo midollare bilaterale sulla cresta iliaca postero-superiore.  Solo nel caso che la malattia risulti limitata al torace (si considerano malattia limitata gli stadi I-II-IIIa-b, con esclusione del T4 per versamento pleurico neoplastico) ed in assenza di grossolano impegno linfonodale mediastinico alla TAC, può esser indicata nello SCLC, l’esecuzione di diagnostica invasiva (mediastinoscopia, VOS) per la possibile indicazione al trattamento combinato chirurgico-chemioterapico negli stadi I e II.
b) In caso di NSCLC l’indicazione ad una stadiazione completa in assenza di una sintomatologia suggestiva per una diffusione sistemica della malattia (comprese le alterazioni ematochimiche riguardanti l’enzimologia epatica, la fosfatasi alcalina, la calcemia e la fosforemia) è da porsi solamente nello stadio cIII. Eccezioni sono da considerarsi l’istotipo adenocarcinoma in stadio cI e cII, in cui vi è indicazione all’esecuzione almeno di una TAC encefalo (vista la frequenza di lesioni ripetitive cerebrali) ed alcune situazioni cliniche riconosciute come fattori prognostici negativi, quali una perdita di peso > 10% negli ultimi 2 mesi ed es. ematochimici patologici (anemia, LDH elevato, ipoalbuminemia).
# E’ da ricordare, in ogni modo, che nel caso permangano dubbi sulla reale stadiazione della neoplasia, nonostante tutti i presidi diagnostici considerati, come il sistema TNM preveda l’attribuzione al tumore di uno stadio inferiore a quello inizialmente ipotizzato e di esser conseguenti a tale scelta nella programmazione terapeutica.
 TNM

La stadiazione del carcinoma polmonare secondo il sistema TNM è un mezzo universalmente accettato per stimare la prognosi, definire la terapia più adatta e valutarne i risultati. Il sistema classificativo consente una descrizione dell’estensione anatomica della malattia neoplastica in ogni particolare momento della sua evoluzione, mediante la valutazione di tre parametri quali l’estensione del tumore primario (fattore T), il coinvolgimento linfonodale (fattore N) e le metastasi (fattore M). Il sistema TNM, adottato per la prima volta nel 1946 e applicato in ambito polmonare per la prima volta da Mountain nel 1974, ha subito diverse modifiche nel corso degli anni in rapporto con il progredire al progredire della conoscenza della storia clinica della malattia e allo svilupparsi delle tecniche terapeutiche. L’ultima modifica proposta da Mountain e accettata nel Consensus Meeting di Londra dell’Ottobre 1996 è riportata nei seguenti schemi. (Tab. 7-9)
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

   La stadiazione patologica sarà ovviamente più precisa della stadiazione clinica e pertanto un prefisso “p” ed uno “c” rispettivamente precederanno lo stadio attribuito a ciascun paziente (pTNM, cTNM). Un prefisso “a” precederà lo stadio valutato autopticamente (aTNM).
 
 

Opzioni terapeutiche

Al termine dell’iter diagnostico, definito lo stato biologico della malattia (tipizzazione), completato lo studio funzionale del paziente e definito lo stadio TNM, si può procedere ad una razionale programmazione terapeutica. Idealmente, l’approccio terapeutico dovrebbe esser sempre multidisciplinare coinvolgendo nella pianificazione del trattamento le diverse competenze del pneumologo, del chirurgo toracico, del radioterapista e dell’oncologo medico. Tuttavia tale approccio diviene indispensabile nei casi in cui l’opzione terapeutica è più controversa.
 
 

NSCLC
 

Pazienti operabili: Stadi IA/B, II A/B, IIIA (mediastinoscopia negativa)
 

La chirurgia, ad oggi, offre in questa classe di pazienti, le maggiori probabilità di cura. Il trattamento chirurgico, in centri specialistici con elevato numero d’interventi, è gravato da morbidità accettabili e trascurabile mortalità (0-2%). La sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con neoplasia stadio IA e IB varia dal 70 all’80%, mentre per gli stadi IIA e IIB dal 35 al 50%. Un’adeguata terapia chirurgica consiste usualmente nell’esecuzione di lobectomie, bilobectomie o pneumonectomie con linfoadenectomia mediastinica a scopo stadiativo. Le resezioni sublobari, se non obbligate per motivi medici, sono da proscrivere per l’elevata incidenza di recidive locali e una riduzione della % di sopravvivenza a 5 anni. Gli interventi sopra descritti potranno esser allargati di caso in caso, secondo le necessità, all’albero bronchiale (sleeve lobectomy o pneumonectomy) o a strutture extrapolmonari (resezioni in blocco).Attualmente per questi stadi di malattia non è prevista un’integrazione terapeutica con terapie adiuvanti se non in ambito di protocolli controllati. E’ possibile che, in prossimo futuro, l’individuazione, attraverso studi biologici, di gruppi di pazienti ad alto rischio possa portare anche in questi stadi a standardizzare terapie combinate. Ad oggi, l’unica eccezione è rappresentata dalle neoplasie del solco superiore (T di Pancoast) in cui è invalso l’uso di radio o chemio-radioterapia pre-operatoria con una sopravvivenza a 5 anni del 40%.
La condotta terapeutica nello stadio IIIA è sicuramente più controversa. Tuttavia i dati delle casistiche chirurgiche riguardo alla sopravvivenza a 5 anni degli N2 subclinici (chirurgici) presentano percentuali di cura che raggiungono il 30% (Martini, Naruke). Pertanto, la chirurgia rappresenta un valido approccio iniziale nei pazienti con mediastinoscopia negativa in cui l’N2 sia dimostrabile solo all’esame patologico post-resezione. In questa categoria di pazienti la terapia chirurgica è stata storicamente associata alla radioterapia post-operatoria ma sia i risultati degli studi di meta-analisi pubblicati nel 1995, che hanno dimostrato l’efficacia della chemioterapia cisplatino-basata, sia quattro ampi studi randomizzati, che hanno confermato la superiorità della chemio-radioterapia rispetto alla sola radioterapia, spingono alla programmazione di un trattamento adiuvante combinato. E’ auspicabile che una risposta definitiva sull’utilità della chemio-radioterapia post-operatoria giunga dagli ampi studi randomizzati in corso sia in Europa (ALPI) che in Nord-America.
 
 

Pazienti suscettibili di trattamenti integrati: Stadi IIIA (Mediastinoscopia positiva), IIIB

Ritenuti non suscettibili di terapia chirurgica, questi pazienti hanno ricevuto in passato un trattamento radiante d’elezione. Alcune considerazioni hanno però portato negli ultimi anni a rivedere tale atteggiamento. Gli scadenti risultati a lungo termine della terapia radiante (sopravvivenze a 5 anni comprese fra il 3 ed il 6% senza significativa variazione fra IIIA e IIIB), la dimostrazione di un significativo miglioramento di tali risultati con una terapia di combinazione chemio-radioterapica (sopravvivenze a 5 anni comprese fra l’8 ed il 16%) e la possibilità di migliorare mediante l’esecuzione di trattamenti neoadiuvanti i risultati della terapia chirurgia (sopravvivenza a 5 anni che da meno del 10% negli stadi IIIA-N2 hanno raggiunto il 40%) hanno posto questa categoria di pazienti al centro di un’intensa attività di ricerca al fine di individuare il trattamento integrato più efficace (chemio-radioterapia + chirurgia), il migliore “timing” delle diverse terapie (chemio-radioterapia concomitanti o sequenziali) e l’ottimizzazione di ciascuna terapia (scelta dei farmaci, delle dosi e delle frazioni radioterapiche). Pur in assenza di dati definitivi, allo stato attuale dell’arte, può esser raccomandato quanto segue:

a) Stadi IIIA(N2) - trattamento neoadiuvante (chemio o chemio-radioterapico) seguito nei pazienti con risposta obiettiva da trattamento chirurgico ed in quelli non responsivi da radioterapia di completamento;

b) Stadi IIIB – trattamento chemio-radioterapico seguito da chirurgia solo in casi selezionati.

La tendenza a rivalutare il ruolo della chirurgia in questi stadi, quando possa ragionevolmente seguire criteri di radicalità, è legata alla constatazione derivata dagli studi di terapia neoadiuvante che qualsiasi trattamento chemio o chemio-radioterapico è in grado di offrire una risposta completa patologica in non più del 15% dei pazienti responsivi.
 

Pazienti inoperabili: Stadio IV

L’opzione terapeutica per questi pazienti è quella fra una terapia palliativa e una chemioterapia eventualmente associata a radioterapia su lesioni ossee o del sistema nervoso centrale. Innumerevoli studi hanno ormai dimostrato la superiorità della chemioterapia nei confronti della semplice terapia di supporto ma, tuttavia, è consigliabile una attenta valutazione del "performance status" iniziale del paziente e della sua qualità di vita, durante l’esecuzione di una terapia che non può avere intenti curativi. Attenzione particolare va posta ai problemi legati al controllo del dolore (terapia antalgica, posizionamento di cateteri epidurali), all’ostruzione delle grosse vie aeree (laser e brachiterapia), alla presenza di versamenti pleuro-pericardici massivi (trattamenti endocavitari, confezionamento di finestre pleuro-pericardiche con tecniche mini-invasive, shunt pleuro-peritoneali) e ai bisogni psico-sociali del paziente e della sua famiglia (terapia domiciliare, supporto psico-oncologico).
Infine, vanno considerate alcune condizioni eccezionali che meritano trattamenti particolari. Queste condizioni sono rappresentate dalle metastasi uniche cerebrali e surrenaliche. Per le metastasi uniche cerebrali, soprattutto se metacrone ad una neoplasia primitiva trattata chirurgicamente, è ormai consolidata in letteratura l’indicazione al trattamento chirurgico con una sopravvivenza a 5 anni che può raggiungere il 20%. Anche le metastasi cerebrali uniche sincrone ad un tumore primitivo in stadio iniziale (SI-II) permettono un’indicazione chirurgica con l’esecuzione di un doppio intervento (con primo tempo neurochirurgico). Meno consolidato ma promettente è il trattamento chirurgico delle metastasi uniche surrenaliche, incentivato in questi ultimi anni dalla possibilità d’exeresi mini-invasive offerte dalla video-laparoscopia. (Tab. 10)
 
 
 SCLC

Ritenuto sin dal momento della diagnosi malattia disseminata lo SCLC, anche per la sua spiccata sensibilità, ha avuto nella chemioterapia il suo trattamento d’elezione. Le esperienze finora condotte permettono di osservare che:
 

1. Le risposte al trattamento sono precoci (entro 12 settimane di terapia) ed i benefici in termini di sopravvivenza si hanno nei pazienti con Risposta Completa;
2. Studi randomizzati hanno dimostrato la superiorità della poli-chemioterapia rispetto alla mono-chemioterapia. Le combinazioni di 2-3 farmaci per 5-6 cicli sono da considerarsi trattamenti standard. Non è provata la superiorità di una combinazione rispetto alle altre;
3. L’impiego in prima istanza di regimi estremamente aggressivi che richiedano il ricovero non ha dimostrato alcun vantaggio terapeutico;
4. Il tentativo di superare l’insorgenza di chemio-resistenza, legata all’instabilità genetica, con schemi di farmaci alternati è fallito;
5.  Non è stata dimostrata alcuna utilità in una terapia di mantenimento;
6. Le probabilità di risposta ad una seconda linea dopo recidiva sono decisamente minori e comunque correlate alla durata del periodo libero da malattia;
 
 

Pazienti operabili: Stadi IA/B, IIA/B

Per quanto numericamente esiguo (circa il 5%) questo gruppo di pazienti con SCLC in malattia limitata si può giovare di una terapia chirurgica seguita da chemioterapia adiuvante con sopravvivenze a 5 anni che raggiungono il 50%.
 

Pazienti a trattamento elettivo chemio-radioterapico: Stadi IIIA/B

La chemioterapia, pur rappresentando l’arma fondamentale (con l’80-95% di Risposte Obiettive ed il 40-70% di Risposte Complete) e conducendo ad una sopravvivenza a 5 anni del 6-12%, è gravata da un considerevole tasso di ricadute a livello intratoracico. L’irradiazione toracica a dosi non inferiore ai 55 – 60 Gy ha dimostrato, in due recenti metanalisi, di aumentare notevolmente il controllo locale (riduzione del 25% delle recidive) che si traduce in un aumento del periodo libero da malattia del 13% ed in un aumento della sopravvivenza a due anni del 5.4%, in particolare nei soggetti inferiori ai 55 anni. I più recenti studi sembrano indicare un vantaggio nell’associazione precoce della radioterapia e l’efficacia di un trattamento di tipo combinato. I pazienti che giungano ai 5 anni di sopravvivenza sono da ritenersi guariti ma sono ad altissimo rischio di un secondo tumore polmonare (per lo più NSCLC). L’incidenza delle metastasi encefaliche e la loro radiosensibilità ha fatto porre indicazione ad una radioterapia profilattica ma, a tutt’oggi, questo rimane argomento controverso. Un vantaggio in termini di sopravvivenza sembra esistere solo per i pazienti che abbiano raggiunto una Risposta Completa dopo chemioterapia.
 

Pazienti ad esclusivo trattamento chemioterapico: Stadio IV

I criteri sopra esposti rimangono validi anche nella malattia estesa pur essendo accettato che la radioterapia non offre alcun vantaggio in questi pazienti. Ad una non dissimile % di Risposte Obiettive corrisponde però una sopravvivenza media inferiore ai 12 mesi ed una sopravvivenza a due anni compresa fra lo 0 ed il 5%. La radioterapia può avere un significato nel controllo sintomatologico delle localizzazioni intracraniche ed ossee. (Tab. 11)
 
 
 
Follow-Up

Il programma di “follow-up” deve necessariamente tener conto della storia naturale della neoplasia e va ridotto al minimo in rapporto al vantaggio ottenibile dal paziente. Per il carcinoma polmonare non esistono prove cliniche a supporto della necessità di un controllo particolarmente intenso. Sotto è riportata una proposta di schema di "follow-up" con le indagini da richiedere ed il loro "timing". (Tab.12)

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