TECNICHE DI
RISPARMIO DI SANGUE IN ANESTESIA PEDIATRICA
Introduzione
Il sangue per uso trasfusionale è di esclusiva
origine umana; si tratta di una risorsa limitata e deperibile il cui uso
comporta vantaggi e svantaggi. La maggior parte dei medici, fino a pochi anni
fa, era concorde nel considerare le pratiche trasfusionali di sangue
compatibile e suoi derivati come innocue. Con il passare del tempo, studi
sempre più accurati ed il miglioramento
delle tecniche di indagine hanno messo in crescente maggiore evidenza i
rischi connessi all’utilizzo di sangue allogenico. Ne è conseguita, ed è
tuttora in atto, una profonda revisione della pratica clinica tesa ad
un’ottimizzazione dell’utilizzo del sangue e suoi derivati con una netta
riduzione delle pratiche trasfusionali (revisione delle indicazioni) e con una
significativa diminuzione degli effetti collaterali a loro connesse. Ai rischi infettivi correlati, primi e maggiori
responsabili dell’allarme suscitato dall’uso di sangue omologo (e che hanno
avuto il loro acme con l’esordio del virus HIV), si sono aggiunte altre cause che hanno consigliato
maggiore prudenza nell’indicazione alla trasfusione allogenica, e cioè:
·
necessità di minimizzare o
eliminare le complicanze non infettive
legate al suo uso (alloimmunizzazione ed effetti immunodepressivi)
·
aumento dell’aspettativa di
vita con prevalenza, nel medio termine, delle fasce più anziane di popolazione
in cui è significativamente più alto il “fabbisogno trasfusionale” e conseguente prevedibile incapacità di soddisfarne le richieste
·
norme legislative e linee
guida di numerose società scientifiche che invitano e/o promuovono il ricorso a
pratiche trasfusionali con utilizzo di sangue autologo
·
la comparsa, ormai più che
decennale, di gruppi sociali con convinzioni religiose che rifiutano l’utilizzo
di sangue da donatori
Le reazioni trasfusionali
I rischi infettivi e le complicanze non infettive
possono essere comprese in un unico capitolo e definite come reazioni
trasfusionali. La trasfusione di qualsiasi componente ematico comporta un
sostanziale rischio per il ricevente. Si definisce reazione trasfusionale un
qualsiasi evento sfavorevole che si presenti nel paziente durante o in seguito
ad una trasfusione di sangue e/o emoderivati che possa essere messo in
relazione con la trasfusione stessa.
Possiamo distinguere due categorie:
1.
rischi infettivi: trasmissione di agenti patogeni
(virus, batteri, protozoi)
2.
rischi non infettivi: reazioni allergiche
reazioni
emolitiche (da alloimmunizzazione)
effetti
immunosoppressivi
1. Rischi infettivi. Il timore più
diffuso è soprattutto legato alla possibile trasmissione di agenti infettivi.
Negli ultimi 20 anni questi rischi sono diminuiti ovunque per diverse ragioni:
esclusione di donatori a pagamento, miglioramento delle procedure di screening
(per la disponibilità di antigeni virali e di anticorpi antivirus), diffusione
dei programmi di educazione e informazione rivolti alla popolazione
potenzialmente donatrice, esclusione
dei soggetti con comportamenti a
rischio o loro autoesclusione per aumento della sensibilizzazione (1);
nonostante ciò (2,3,4,5,6) i rischi infettivi costituiscono ancora un problema
con un’incidenza variabile da paese a paese. La maggior parte delle infezioni
trasmesse sono causate da virus difficili da individuare sia per i lunghi
periodi di incubazione (“periodo finestra”) che per l’estrema variabilità dei
quadri clinici. Sebbene l’HIV rimanga il più temuto tra gli agenti infettivi
trasmissibili, è responsabile di soli 20 casi di AIDS negli USA per anno (7).
Il rischio attuale di esposizione varia
negli Stati Uniti da 1:450000-1:600000 (2) a 1:420000 (4). Significativamente
più bassa è l’incidenza in Europa (1:1000000) (5,8). Più alto è invece il rischio legato ai virus dell’epatite
soprattutto per quello dell’epatite C,
la cui incidenza, che varia da paese a paese
- 1:5000 negli Stati Uniti (4,9), 1:10000 in Belgio (8), 1:30000 in Gran
Bretagna (5) - si è peraltro nettamente
ridotta rispetto agli anni ’80 quando
variava dallo 0.5-3% dei Paesi Scandinavi (6) al 5-10% degli ospedali americani
(10). Il 90% delle epatiti post-trasfusionali sono dovute al virus C (HCV),
circa il 2% al virus B; i rimanenti casi possono essere attribuiti al
Cytomegalovirus (CMV), al virus di Epstein-Barr (EBV), al virus A (HAV) od ad
altri agenti di più recente identificazione (11). Anche l’HTLV I/II (Human
T-cell Leukemia/Lymphoma Virus), endemico nel Giappone sud-occidentale e nel
bacino caraibico, può essere trasmesso attraverso l’emotrasfusione (1:200000)
(4); esso è in grado di provocare una mielopatia, conosciuta come paraparesi
spastica tropicale, che si svilupperebbe dopo un’infezione da virus HTLV I
(12). Il carattere endemico di molte patologie infettive sta ormai venendo meno
in seguito al sempre più alto grado di mobilità delle popolazione tipico dell’era moderna; per cui, ad. es.,
in molte unità trasfusionali degli USA sono stati ritrovati anticorpi anti-HTLV.
La possibilità di infezioni batteriche
post-trasfusionali è abbastanza controversa. Il rischio varia in maniera
consistente nelle varie casistiche: negli ospedali belgi è riportata
un’incidenza di shock settico di 1:1000 trasfusioni (8), contro una
contaminazione batterica di 1:1000000 di unità negli USA (con l’individuazione, da parte della Food
and Drug Administration , di 26 decessi ad essa correlati tra il 1976 ed il 1985) (2) e di 1:500000 in Europa (5). Tra gli
agenti patogeni, il più implicato sembra essere la Yersinia Enterorocolitica,
un microorganismo intestinale in grado di crescere all’interno delle soluzioni
di anticoagulante utilizzate per la conservazione del sangue donato, anche a
basse temperature. Per i concentrati piastrinici, conservati a temperatura
ambiente, il rischio risulta ancora maggiore; l’incidenza riportata in
letteratura è di 1.2500 (4,13).
La possibilità di affezioni batteriche legate
all’uso di componenti ematici non è universalmente accettata (14) anche se in
letteratura esistono molte pubblicazioni che lo asseriscono (5).
Tra gli agenti protozoari la malaria rappresenta il
problema principale, nei paesi tropicali, come l’Africa, dove più del 15% del
pool di sangue donato sembra infetto (15), ma anche nei paesi sviluppati, a causa dell’alto numero
di donatori che risiedono in paesi in cui il
morbo è endemico. In altre zone del mondo, come l’America del Sud e
l’America Centrale, la maggior preoccupazione
è costituita dalla malattia di Chagas, causata dal parassita Tripanosoma
Cruzi.
2. Rischi non
infettivi. Manifestazioni quali febbre, brividi,
orticaria, rappresentano risposte
allergiche minori all’emotrasfusione. Pur essendo frequenti (dall’1% al
5% a seconda delle casistiche) (2,4,5), non rappresentano una reale minaccia
per la salute del paziente; la
sintomatologia può essere misconosciuta in corso di anestesia. Più
frequenti nei politrasfusi e nelle multipare, sembrano dovute ai linfociti e
alle citochine presenti nei componenti cellulari ematici (16).
L’alloimmunizzazione è piuttosto
frequente in seguito alla trasfusione di sangue omologo: nell’1% dei pazienti trasfusi si sviluppano infatti
anticorpi antieritrociti che però, fortunatamente, sono nella maggior parte dei
casi insignificanti da un punto di vista clinico (17).
Le reazioni emolitiche più gravi sono conseguenti
alla somministrazione di sangue incompatibile in un individuo con alto titolo di anticorpi: gli antigeni,
presenti sulla superficie degli eritrociti del donatore, reagiscono con gli
anticorpi presenti nel plasma del ricevente; ne consegue l’attivazione del
complemento con distruzione eritrocitaria intravascolare, emoglobinemia e
fagocitosi delle emazie nel fegato e nella milza (distruzione eritrocitaria
extravascolare). L’attivazione delle proteasi provoca a cascata una serie di
reazioni fino alla comparsa di una CID. La sindrome emorragica e
l’insufficienza renale legata all’alto livello di emoglobina libera plasmatica
ha un esito quasi sempre letale. La sintomatologia (ipotensione, tachicardia,
emoglobinuria, microsanguinamento) può, in questi casi, essere mascherata dalla
procedura anestesiologica ed
erroneamente attribuita ad altre cause. Le reazioni emolitiche
post-trasfusionali sono in gran parte attribuibili ad errore umano, in
quanto l’organizzazione delle banche
del sangue, spesso complessa, è in gran parte affidata all’uomo e, pertanto,
soggetta ad errori; la loro incidenza
varia tra 1:600000 (4) a 1:500000-800000 (18) a 1:100000 (5) di unità trasfuse.
Le reazioni emolitiche minori sono più frequenti
variando tra 1:33000 (2,18,19) a 1:6000 (4,5). Si sviluppano in pazienti con
un titolo di anticorpi molto basso in
cui si assiste ad un’attivazione del sistema immunologico. Questo porta, in un
intervallo di tempo variabile tra 2 e 12 gg. (20), ad un aumento degli
anticorpi e successiva eliminazione
degli eritrociti trasfusi (sindromi emolitiche ritardate). I sintomi prevalenti
sono febbre, brivido, diminuzione della concentrazione plasmatica di Hb, talvolta aumento dei livelli di bilirubina. La diagnosi non sempre è agevole e si basa essenzialmente su
test quali quello di Coombs. In alcuni
casi non è possibile collegare la distruzione eritrocitaria all’azione di
anticorpi del ricevente. I meccanismi coinvolti non sono chiari. (20)
I pazienti con un fabbisogno cronico di piastrine
sviluppano nel 30% dei casi una refrattarietà
ad ulteriori trasfusioni per la comparsa di anticorpi verso le piastrine
trasfuse; questa condizione risulta estremamente pericolosa per quei soggetti
affetti da patologie croniche quali le trombocitopenie a varia eziologia. La
mortalità legata a questa complicanza è fortunatamente molto bassa (20,21). Un
evento più raro è quello legato alla presenza, nel sangue del donatore, di
anticorpi attivi contro le piastrine del ricevente a cui segue una grave
trombocitopenia (22).
Lo shock anafilattico è un altro temibile evento legato
a fenomeni di alloimmunizzazione: è dovuto allo sviluppo di anticorpi verso
proteine plasmatiche e, più specificamente, alla formazione di anticorpi
anti-immunoglobulina A. L’incidenza riportata è di 1:500000 unità (4).
Alcuni studi sostengono che la trasfusione omologa è
responsabile di un effetto immunosoppressivo nei pazienti neoplastici con una
diminuzione della sopravvivenza e una più precoce comparsa di recidive (2,23).
La spiegazione più semplice potrebbe essere quella che in questi pazienti lo
stadio più avanzato delle malattia comporti un aumento delle perdite ematiche
intraoperatorie e che la prognosi più severa derivi dalle condizioni cliniche
di partenza. E’ riportata anche una maggiore incidenza di complicanze infettive
postoperatorie nei pazienti trasfusi
con sangue da donatore rispetto a quelli trasfusi con sangue autologo o non
trasfusi, specie nei pazienti traumatizzati (2,24); infatti il sangue donato
potrebbe ulteriormente deprimere il sistema immunologico già compromesso nel paziente con politrauma
(25).
E’ stata anche riportata una riattivazione di virus
latenti, come quello dell’HIV, con una più rapida progressione della malattia,
associata ad una più alta frequenza di infezioni da CMV (26); l’attivazione di
virus latenti potrebbe anche essere una possibile spiegazione del meccanismo
con il quale le trasfusioni omologhe danneggerebbero il sistema immunitario.
Un’ulteriore conferma dell’effetto immunomodulatore
delle trasfusioni, in questo caso benefico, si ha nei pazienti trapiantati: in
questi ultimi l’attecchimento dell’organo trapiantato sembra favorito
dalle trasfusioni omologhe che sono state talvolta utilizzate a scopo
terapeutico (27). Altri effetti favorevoli si riscontrano nella soppressione di
processi infiammatori su base immunitaria o nella prevenzione degli aborti ricorrenti (28,29).
La “Graft Versus Host Disease” (GVHD) è una
condizione letale determinata dalla presenza nel sangue del donatore di
linfociti immunocompetenti, in grado di scatenare una reazione immunitaria
verso gli organi del ricevente. E’ per fortuna una sindrome piuttosto rara che
colpisce prevalentemente soggetti immunodepressi, come quelli portatori di
cancro o sottoposti a trapianto di midollo o affetti da sindrome di
immunodeficienza acquisita (30).
Altri effetti connessi all’uso di sangue
conservato, talvolta osservabili nei
pazienti neonatali e pediatrici (8),
sono: squilibri metabolici, ipotermia,
ipocalcemia, disturbi della coagulazione, alterazioni elettrolitiche, effetti
tossici del citrato nonché un sovraccarico di ferro per pratiche trasfusionali
ripetute.
E’ di qualche utilità, infine, sapere che non
esistono dati scientifici che dimostrino che le trasfusioni dedicate (da amici
e parenti) abbiano minori probabilità di trasmettere infezioni o di causare
risposte immunologiche rispetto a quelle
di sangue omologo che sia stato adeguatamente testato (31).
Fabbisogno trasfusionale
Il fabbisogno trasfusionale, maggiore negli
individui più anziani, è destinato ad un netto aumento nei prossimi anni
essendo ormai accertata la tendenza demografica ad un aumento dell’età media
della popolazione nel mondo occidentale. A questo si accompagna una diminuzione
della fascia di popolazione di età più giovane e di norma più sana, nella quale
peraltro risiede il maggior numero di
donatori. Questo trend è confermato da studi
effettuati negli USA dove sono utilizzati circa 14 milioni di unità di
sangue per anno (di cui 12 milioni sono di PRBC): il 50% sono destinate a
pazienti con più di 65 anni (il 12.5% della popolazione totale) per i quali è
previsto un raddoppio in termini assoluti entro il 2030 (32). Anche se
rimanesse costante l’attuale tasso di donazione, è previsto un deficit di circa 4 milioni di unità di sangue per
anno. A questo va aggiunto l’elevato numero di
pazienti sieropositivi, appartenenti ai paesi tropicali e del terzo mondo in
cui l’AIDS è endemico, che rendono rischioso l’utilizzo di sangue proveniente
da quelle aree, le stesse che,
precedentemente, assicuravano una discreta percentuale del fabbisogno di
sangue e suoi derivati.
Norme di legge e linee guida
Oltre a tutte le considerazioni precedentemente
illustrate esistono ormai, accanto alle aspettative non più eludibili dei
pazienti e dei loro parenti, norme di legge (33,34) e precise indicazioni di
numerose società scientifiche che impongono l’adozione, anche in campo
pediatrico, di tutte quelle strategie e procedure atte ad evitare la
trasfusione di sangue omologo compresa l’autotrasfusione.
A questo aspetto è dedicato per intero l’articolo 16 della legge 107/90,
in cui sono espressamente previsti anche i servizi di anestesia come strutture
nelle quali vengono promosse le iniziative per raggiungere la diffusione delle
pratiche autotrasfusionali. Ancora più significative sono le “direttive
tecniche e promozionali al fine di divulgare le metodiche di riduzione della
trasfusione di sangue omologo” emanate dal Ministero della Sanità e che
assumono un valore vincolante e in pratica di legge per i soggetti tenuti
all’osservanza, tra cui anche gli anestesisti a cui sono demandati precisi
compiti nell’ambito dell’informazione dei pazienti e dell’acquisizione del
consenso informato relativo a tutte le pratiche trasfusionali che ricadono
nella loro gestione (34). Le tecniche volte al risparmio di sangue sono
peraltro raccomandate da numerose società scientifiche che ne hanno spesso
anche emanato le linee guida (ASA, ACOG, NIH, ACP, CAP anesth.) (35).
Convinzioni religiose e aspettative sociali
E’ nota la posizione assunta (prima ancora dell’allarme
suscitato dall’individuazione di malattie trasmissibili tramite trasfusioni
allogeniche) dai fedeli appartenenti alla confessione dei Testimoni di Geova.
Senza entrare nel merito delle ragioni che hanno portato ad assumere tali
posizioni, talora con conseguenze
drammatiche, va indubbiamente loro riconosciuto un merito e cioè di aver
stimolato in anticipo lo sviluppo tecnologico (apparecchi di recupero) e
culturale del problema. Infatti alcune conoscenze sulle risposte fisiologiche
all’emodiluizione spinta sono state ricavate proprio su pazienti appartenenti a
tale confessione (36).
ASPETTI FISIOLOGICI
La più importante limitazione e, nello stesso tempo,
il fattore più importante da considerare nell’applicazione delle tecniche di
risparmio di sangue (sia nel paziente adulto
che nel paziente pediatrico) è rappresentata dalla diminuzione della
capacità di trasporto di O2 che può da esse derivare; infatti l’individuazione
della più bassa concentrazione di Hb compatibile con un’adeguata perfusione dei
principali organi e apparati (soprattutto miocardio ed encefalo) rappresenta il
punto centrale per il conseguimento degli obbiettivi prefissati. Il concetto di
“transfusion trigger”, introdotto da
Adams e Lundy nel 1940 (5), individuava come concentrazione più bassa
accettabile un Ht del 30% ed un Hb di
10 g/dl. Venne universalmente accettata come la regola del “10/30”. Nel 1988 il
“National Institute of Health Conensus Conference on Perioperative Red Blood
Cell Transfusion” per primo abbassò il transfusion trigger a valori di 7/21
(37), mentre successivamente numerose
osservazioni cliniche e sperimentali (5), che documentavano la possibilità di
mantenere un adeguato apporto periferico di O2 a concentrazioni di
Hb più basse di quelle postulate da Adams e Lundy, hanno portato ad un’ampia revisione critica di questi parametri;
ricorrendo ad una strategia clinica coordinata è infatti possibile mantenere
un’adeguata ossigenazione tissutale a valori di Ht nettamente inferiori (2) a
quelli postulati dai due Autori sopra citati. Possiamo sicuramente affermare
che non esiste un “valore minimo accettabile di Hb” definito ma che questo va
individuato volta per volta, facendo
un’analisi del costo rischio/beneficio tra anemia (morbilità, mortalità) e le
complicanze legate alle trasfusioni omologhe. In ultima analisi noi dobbiamo
trattare il “paziente e non il suo valore di Ht”. Ciò presuppone la conoscenza
dei principali meccanismi fisiopatologici interessati.
La distribuzione di O2 ai tessuti (DO2)
è definita dalla seguente formula:
DO2 = (CaO2) x (Qt)
dove
CaO2
= (SaO2/100) x (1.34 x Hb) + (0.003 x PaO2)
esprime il contenuto in O2 del sangue
arterioso e Qt la gittata cardiaca.
Il DO2 è di circa 550 ml/min/m2 (5),
mentre il consumo di O2 (VO2) è approssimativamente di
140 ml/min/m2.
Il consumo di O2 (VO2) è dato
dal prodotto della gittata cardiaca (Qt) per la differenza artero-venosa di O2
(CaO2 - CvO2). Esso rappresenta la quantità di O2
che viene utilizzata dai tessuti e dipende dalla capacità dei tessuti stessi di
adattare l’estrazione dell’O2 alle variazioni del DO2,
salvo l’esistenza di eventi patologici. La correlazione tra DO2 e VO2
è lineare, caratterizzata da un rapporto diretto con il consumo indipendente
dal flusso. Il DO2 critico (DO2crit) rappresenta invece
il valore sotto il quale il VO2
è dipendente dall’apporto di O2 (cioè aumenta o diminuisce in base
all’apporto): a questo valore non c’è più adeguata garanzia di ossigenazione
tissutale. Il valore critico di O2 (36) non è stato definito con
certezza nell’uomo: secondo Shibutani (38) si ha per concentrazioni inferiori a
330 ml/min/m2; per Gilbert (36) il DO2crit individuato in
un gruppo di pazienti settici è sostanzialmente simile al precedente (371 ml/min/m2); in un altro
report (39) è riferito un dato nettamente più basso (184 ml/min/m2)
corrispondente ad una concentrazione emoglobinica di 4 g /dl.
Il sangue (Hb = 15 g/dl) ha una capacità di
trasporto di O2 (CaO2) di 200 ml/l; solo circa 50 ml/l vengono
ceduti ai tessuti, per cui la concentrazione nel sangue venoso misto (CvO2)
è di 150 ml/l con una saturazione (SvO2)
del 75%: infatti, a riposo, la disponibilità di O2 è da due a cinque volte superiore al
fabbisogno tissutale. La saturazione in O2 del sangue venoso misto
riflette la specificità dei diversi distretti ed è la risultante del diverso
fabbisogno energetico, minore per alcuni tessuti (come i muscoli, la pelle e i
visceri) e maggiore per altri (come il cuore ed il cervello). Quando la DO2 diminuisce i tessuti sono in grado di aumentare
l’estrazione di O2 (ERO2) dal sangue arterioso per soddisfare il loro fabbisogno energetico: ne
consegue una diminuzione della SvO2 e del CvO2.
In seguito all’adozione di tecniche di
risparmio di sangue, come il
predeposito o l’emodiluizione acuta preoperatoria ed alla diminuzione della concentrazione plasmatica
di Hb ad esse conseguente, l’organismo mette in atto delle misure per mantenere
inalterato l’apporto di O2 ai tessuti. Questi meccanismi si basano
principalmente su un aumento della gittata cardiaca (2), ottenuto mediante
un incremento della gittata sistolica
senza ricorrere, almeno nelle fasi di compenso, ad un’elevazione della frequenza cardiaca: aumenta
infatti il precarico (legge di Frank-Starling),
per un aumento del ritorno venoso, e diminuiscono le resistenze periferiche
(40). E’, da notare peraltro, che nei pazienti anziani (36), o con patologie respiratorie e
cardiocircolatorie, questi meccanismi non sono altrettanto efficienti, probabilmente
perché l’aumento dell’impedenza
aortica propria delle età avanzate non
consente una sufficiente diminuzione
del postcarico e quindi un aumento della gittata sistolica come quello che si osserva nel cuore giovane
.
Ma un ruolo centrale è dovuto alla stessa
emodiluizione che provoca sia una diminuzione della viscosità ematica, con
miglioramento della perfusione tissutale, che uno spostamento a destra della
curva di dissociazione dell’ossiemoglobina con un aumento dell’estrazione di O2 a livello dei tessuti periferici.
La viscosità è il parametro che permette di
distinguere un fluido ideale da un fluido reale (cioè un fluido newtoniano da
uno non newtoniano): nei fluidi ideali la viscosità non varia al variare del
flusso. La viscosità esprime l’attrito interno del fluido, cioè la resistenza
al flusso stesso. Nei condotti a flusso rapido, quali arterie e grosse
arteriole, il flusso di sangue segue la legge di Poiseuille:
F = DP x p/8 x 1/hx r4/l
dove F è il flusso,
DP il gradiente di pressione ai due estremi del condotto (pressione
di spinta), p/8 una costante numerica, r
il raggio del vaso, l la sua lunghezza e h la viscosità. Da questa
formula si vede che il flusso dipende in gran parte dal raggio del lume (infatti riducendo a metà il raggio del tubo il flusso si ridurrà
a 1/16). In questi grossi vasi gli
strati di fluido scorrono paralleli gli uni agli altri ed il rapporto forza
tangenziale/velocità di deformazione, cioè la viscosità, rimane costante.
Quindi il sangue si comporta in questi distretti come un fluido ideale.
Invece nei vasi di scambio, nelle arteriole, nei
capillari e nelle venule, per l’aumento delle resistenze vascolari e
viscoematiche con tendenza delle emazie ad aggregarsi, formazione di rouleaux e sludging, il fluido perde le
caratteristiche di moto newtoniano e risente quindi notevolmente di
modificazioni della viscosità.
La viscosità
ematica è correlata a:
1.
ematocrito: con un Ht del 60-70% la viscosità raddoppia o
triplica; oltre questi valori la tendenza è all’infinito
2. contenuto proteico-plasmatico: si ha una
relazione lineare tra
fibrinogeno
(soprattutto) e alfa 1, alfa 2, gammaglobuline nonché
betalipoproteine
3. piastrine: ad
una diminuzione delle
PLT corrisponde una
diminuzione della
viscosità e viceversa
4. flessibilità, plasticità e deformabilità
eritrocitaria
L’emodiluizione, modificando i primi tre fattori
(Ht, protidemia e PLT), da cui dipende
la viscosità, la riduce in accordo con quanto postulato da Fahraeus-Lindqvist
(5); ciò rende simil-newtoniano il flusso ematico nel microcircolo con un
miglioramento della perfusione tissutale e la possibilità di mantenere un
adeguato apporto di O2 ai distretti periferici. Il quarto fattore,
invece, risponde ad altre variabili (metabolismo energetico, rapporto tra Ca e
Mg di membrana, pH, ipossia, carica elettrostatica di superficie).
Un altro fattore che condiziona in maniera
significativa la cessione di O2 ai tessuti è legato all’età del paziente e alle sue condizioni ematologiche.
Infatti, durante il periodo neonatale, l’Hb è presente sia nella forma adulta
(HbA) che in quella fetale (HbF); la concentrazione dell’HbF cala nei primi 6-7 mesi di vita essendo progressivamente sostituita dalla forma A
(41). In condizioni standard l’Hb F trasporta la stessa quantità di O2
(1.34 ml O2 x g Hb)
rilasciandone però solo il 25% ai tessuti contro il 50% della forma A. Da ciò
deriva che a quattro mesi (quando l’HbF è solo il 16% di quella totale) c’è un
aumento della cessione tissutale di O2 rispetto a quanto si verifica
a 2 e a 3 mesi di vita (rispettivamente il 19.1% ed il 10.2% in più). E’ quindi
evidente il vantaggio che deriva dall’applicazione dei protocolli di risparmio
di sangue in bambini che abbiano raggiunto
almeno i 4-6 mesi di vita.
Effetto dell’emodiluizione su organi e apparati
Polmoni. Nel paziente emodiluito, in corso di anestesia
generale, si osserva un’alterazione del rapporto
ventilazione-perfusione. Ciò può essere corretto aumentando la FiO2 della miscela
di gas inspirati. Inoltre la cessione di O2 ai tessuti può essere migliorata da
uno spostamento a destra della curva di dissociazione dell’ossiemeoglobina:
è quindi opportuno adottare tutte
quelle misure idonee a favorire tale condizione (aumento della temperatura
corporea, della SaO2, della concentrazione degli idrogenioni, del
2,3 DPG e limitazione di un’eccessiva alcalosi respiratoria e metabolica).
Anche il N2O comporterebbe una diminuzione della disponibilità
tissutale di O2 (42),
pertanto il suo utilizzo intraoperatorio andrebbe vagliato attentamente.
Cuore. Poiché nel miocardio l’ERO2
è del 50% in condizioni basali, un aumento delle prestazioni, come quello
necessario durante l’emodiluizione, è possibile solo ricorrendo ad una
vasodilatazione coronarica che è peraltro quasi massimale nel tessuto
subendocardico (42). Nei pazienti sottoposti ad anestesia, il flusso
miocardico, così come quello coronarico, aumentano in misura maggiore rispetto
alla gittata cardiaca quando l’Ht scende al 28%, con la PaO2 del
seno coronarico che rimane inalterata; nel circolo coronarico, inoltre, l’ERO2
appare potenziata solo durante emodiluizioni estreme.
La gittata cardiaca aumenta durante l’emodiluizione,
ma il consumo miocardico di O2 rimane costante per valori di Ht
compresi tra il 20% ed il 60% (43), qualora le resistenze aortiche e la
frequenza cardiaca rimangano costanti. Al contrario l’ipovolemia, l’ipossia, e
gli stimoli nocicettivi, attivando il sistema simpatico adrenergico, sono
responsabili dell’aumento del consumo miocardico di O2 e vanno quindi
assolutamente evitati in pazienti sottoposti ad emodiluizione.
La funzione miocardica sembra mantenuta con valori
di Ht inferiori a 20% in giovani pazienti sani (42) ma non nella fascia di
popolazione più anziana, dove esiste una performance cardiaca meno efficiente.
Inoltre, nei pazienti affetti da ipertensione, il sovraccarico ventricolare si
accompagna sia ad un’ipertrofia ventricolare, che limita in maniera
significativa la perfusione subendocardica, sia ad una angiosclerosi, con una
limitazione della capacità di dilatazione dei vasi arteriosi.
E’ quindi ragionevole pensare che, mentre
l’emodiluizione intenzionale vada
utilizzata con prudenza nel paziente anziano, nei pazienti più giovani e
in quelli pediatrici l’indicazione possa essere posta in maniera più estensiva.
Encefalo. Studi effettuati su animali
sani hanno dimostrato che il trasporto di O2 non diminuisce per Ht inferiori al
30% (44), ma anche a valori più bassi
(15-20%) non si osserva una diminuzione significativa del CMRO2
(consumo cerebrale di O2) (45). E’ da notare come la vasocostrizione
conseguente all’iperventilazione venga limitata dall’anemia diluizionale (45).
L’emodiluizione, se effettuata precocemente, sembra in grado di migliorare la
prognosi di pazienti affetti da patologie vascolari cerebrali, specie
ischemiche (46), in quanto migliorerebbe la perfusione dei tessuti patologici.
I migliori risultati sono stati osservati nel paziente con trauma cranico e nei
pazienti portatori di aneurismi cerebrali.
Altri organi. Il fegato compensa l’anemia
ricorrendo esclusivamente ad un aumento dell’estrazione di O2 (47)
dal torrente circolatorio. Quando il valore dell’Ht scende al disotto del 15%
si verifica un deterioramento della funzione epatica (48) che può arrivare fino
alla necrosi centrolobulare.
In caso di alterazione della funzione renale,
l’emodiluizione, specie se attuata con soluzioni elettrolitiche, può rendere
difficile il mantenimento dell’equilibrio idroelettrolitico. Ne consegue che la
presenza di affezioni epatiche e renali significative rappresenta una netta
controindicazione all’effettuazione di
tecniche di risparmio di sangue incentrate sull’emodiluizione.
L’ERITROPOIETINA
Struttura molecolare e funzione
L’eritropoietina umana (Ep) è una glicoproteina
monomerica, con un peso molecolare di 34 kD; la componente proteica costituisce
il 75% del peso molecolare mentre la porzione glucidica, che rappresenta solo
il 25% del peso dell’intera molecola, è costituita, oltre che da fucosio,
galattosio, mannosio e N-acetil-glucosamina, da un alto contenuto di terminali
di acido sialico. Questi sono necessari per l’attività in vivo dell’ormone, in
quanto la desialazione, che espone i residui di galattosio, rende possibile il
legame della molecola con specifici recettori epatici con un conseguente
sequestro dell’Ep nel fegato e una rapida metabolizzazione della molecola (49).
Anche se la componente glucidica non è dotata di attività eritropoietica p.d.,
una sua alterazione comporta una drastica riduzione dell’emivita della
sostanza, normalmente compresa tra 6 e 8
ore, e una diminuzione della sua
attività biologica (50).
Mediante dosaggi radioimmunologici è stato possibile
definire l’attività plasmatica dell’Ep che nei soggetti normali è di 0.02 U/ml;
assumendo che l’Ep ha un’attività di 70.400 U/mg, la normale concentrazione
plasmatica dell’Ep è calcolata intorno ai 300 pg/ml.
L’Ep agisce sia stimolando direttamente
l’eritropoiesi che come fattore di differenziazione dei precursori delle
cellule eritroidi (51). Il primo progenitore eritroide che risponde all’Ep è
chiamato BFU-e (burst forming unit-erytroid) che a sua volta deriva dal CFU-S
(colony forming unit-spleen) primitiva cellula staminale emopoietica in grado
di produrre i progenitori di tutte le cellule del sangue. I BFU-e, presenti sia
nel torrente ematico che nel tessuto emopoietico, producono cellule
che sintetizzano Hb in risposta ad alte concentrazioni di Ep (52). Più
sensibile e più specifico per l’Ep è un altro progenitore eritroide, il CFU-e
(colony forming unit-erytroid), presente solo nel tessuto emopoietico, in cui
la produzione di ammassi cellulari che sintetizzano Hb è promossa da basse
concentrazioni di Ep (da 0.01 a 0.02 U/ml) (52).
L’Ep agisce mediante un legame con recettori (ne
esistono due classi: uno a bassa ed uno ad alta affinità) della superficie
cellulare; entro 30 min si rileva un incremento dell’attività della RNA
polimerasi II, con conseguente aumento della formazione di RNA (53) cui seguono
la sintesi del DNA, la divisione cellulare e, in ultima istanza, la produzione
di Hb nelle cellule bersaglio.
Mentre l’Ep provoca sui progenitori eritroidi più
immaturi (BFU-e) un aumento della loro crescita (azione essenzialmente mitogena
dell’ormone), allo stadio dei CFU-e, e a quelli successivi, l’Ep favorisce la
sopravvivenza cellulare piuttosto che stimolare la mitosi (54). Infatti, in
assenza di adeguate concentrazioni di Ep, i CFU-e e i proeritroblasti muoiono e la loro morte ha le caratteristiche
dell’apoptosi o morte programmata. (55). Durante la normale eritropoiesi, la
fisiologica concentrazione dell’Ep permette la sopravvivenza di una minoranza dei precursori eritroidi
prodotti, mentre la maggior parte delle cellule Ep-dipendenti (circa 100
miliardi) viene distrutta. Quando le concentrazioni dell’Ep aumentano come
risposta a condizioni di anemia o per altre cause di ipossia tissutale, molti
dei precursori eritroidi, che altrimenti morirebbero, possono sopravvivere,
trasformandosi in eritrociti con un aumento della massa di globuli rossi (56).
L’attività dell’Ep, durante la differenziazione
eritroide, può essere così schematizzata:
Granulociti CFU-s Megacariociti
BFU-e
Ep
CFU-e
Eritroblasti
Reticolociti
Globuli rossi
Origine e regolazione della produzione di Ep
Durante la vita fetale il fegato è considerato il
principale produttore di Ep; alla nascita il rene subentra e produce la maggior
parte del fabbisogno (circa l’80%). A livello epatico le cellule di Kupffer
sono le principali produttrici dell’ormone (57).
Non esiste invece un’interpretazione univoca per
quanto riguarda i siti renali di sintesi dell’Ep che sono stati di volta in
volta individuati nei glomeruli renali (58), nelle cellule mesangiali (in vitro
in seguito a stimoli ipossici) (59), nelle frazioni tubulari (60) e, più recentemente, nelle cellule
interstiziali peritubulari situate all’esterno della membrana basale dei tubuli
(61). Queste cellule (che secondo alcuni autori potrebbero essere cellule
endoteliali dei capillari peritubulari) sono in grado di produrre Ep sia in
condizioni normali che dopo ipossia. Poiché solo il 20-30% delle cellule
interstiziali della porzione più interna della corteccia e meno del 10% della
porzione sottocapsulare producono Ep, è possibile che queste rappresentino
degli elementi specializzati piuttosto che semplici cellule endoteliali (62).
E’ interessante infine notare che l’Ep è
presente anche nelle ghiandole salivari
e nei macrofagi.
L’ipotesi che attualmente gode di maggior
credibilità è che l’Ep venga prodotta dal rene come tale (63) e non, come
sostenuto in passato, sotto forma di proormone attivato successivamente da un
enzima plasmatico. Un’altra ipotesi, non sufficientemente avvalorata da prove
documentali, sostiene invece l’interazione tra un enzima renale (eritrogenina o
fattore eritropoietico renale) e una proteina plasmatica (eritropoietinogeno)
con conseguente formazione di Ep (64).
Il principale stimolo alla produzione dell’Ep è
costituito dall’ipossia tissutale (al disotto di una soglia critica) e, più
precisamente, dall’ipossia a livello epatico e renale legata a condizioni di
anemia, di shunt cardiaco dx-sn , a
patologie polmonari e ad altre condizioni morbose od eventi causa di
diminuzioni patologiche della SaO2: condizione essenziale è che la
funzione renale e la risposta eritropoietinica siano integre. La risposta alla
stimolo ipossico è proporzionale alla sua entità: tanto maggiore è la caduta
della PaO2 quanto maggiore è la risposta cellulare alla produzione
di Ep.
Il veicolo del segnale ipossico sembrerebbe essere
una proteina del gruppo eme: questa, modificando la sua conformazione in
seguito alla presenza o meno di un legame con l’O2, appare in grado
di influenzare direttamente o indirettamente l’attività del gene dell’ormone
(65) mediante un fattore di trascrizione (detto fattore 1) che si legherebbe
specificamente alla sequenza del suo DNA.
La CO sembra inibire la produzione di
Ep attraverso lo stesso veicolo e cioè con un’interferenza sul
meccanismo di “trasduzione” dello stimolo ipossico ad opera della proteina
succitata.
L’aumento della produzione dell’ormone
eritropoietico, indotto da altri ormoni come il testosterone, il cortisone, la
tiroxina, l’STH, la prolattina, è legato ad azioni ormonali aspecifiche,
indirette, conseguenti a fenomeni di regolazione del metabolismo cellulare.
Eritropoietina umana ricombinante (rHuEp): uso clinico
L’identificazione del gene per l’Ep ne ha permesso la clonazione (1985) (66) con la produzione di un
importante agente terapeutico: l’eritropoietina umana ricombinante (67).
Per un uso ottimale è fondamentale conoscere la
farmacocinetica e la biodisponibilità della sostanza.
La rHuEp può essere somministrata sia i.m. che i.v.:
nella via i.v. il picco sierico viene raggiunto in pochi minuti con un’emivita
variabile tra 4 e 9 ore (68).
Nella via i.m., i picchi, notevolmente più bassi
(pari al 5% di quelli endovena) vengono raggiunti in un intervallo variabile
tra 5 e 24 ore; l’emivita è invece superiore alle 24 ore (69).
La somministrazione i.m. di piccole dosi di Ep, ripetute
frequentemente, sembra conseguire risultati di maggior efficacia rispetto a
quelli ottenuti con la somministrazione i.v. di dosi maggiori dell’ormone; ciò
è probabilmente legato alla persistenza, per periodi più lunghi di tempo, di
concentrazioni ematiche idonee alla stimolazione cellulare di Ep con una
situazione che maggiormente si avvicina alla normale risposta fisiologica allo
stimolo ipossico.
L’impiego clinico della Ep (inteso come dosaggi,
modalità ed intervalli di somministrazione, trattamento integrativo con Fe,
folati e vit. B12) non è stato ancora standardizzato; non controversa appare
invece la necessità di associare alla rHuEp adeguate quantità di Fe, sia per os
che per via parenterale nei casi di maggior deplezione, mantenendo la
saturazione della transferrina al disopra del 20% (70). Altri Autori (8)
accompagnano comunque il trattamento con rHuEp con la somministrazione e.v. di
2-6 mg /Kg di Fe; la dose può essere aumentata
se le concentrazioni ematiche di ferritina scendono sotto i 100 ng/ml
(8).
Altrettanto indispensabile risulta l’apporto di
folati e di vit. B12 (substrato indispensabile
per la replicazione del DNA).
Il primo impiego di rHuEp si ebbe nei soggetti
affetti da patologie renali croniche; successivamente si estese ai pazienti
portatori di HIV, in cui l’uso dell’AZT comportava la comparsa di un grave
stato anemico, e ai malati di cancro. Attualmente l’uso della rHuEp è in fase
di sperimentazione su popolazioni sempre più estese (in soggetti affetti da
stati anemici conseguenti a molteplici forme morbose).
Si deve a Levine
e collaboratori (71) il primo
impiego della rHuEp (1986) associato a
programmi di risparmio di sangue: al fine di diminuire i rischi legati alla
trasfusione omologa, gli autori si riproponevano di ricorrere ad un programma
di autodonazione più efficace, riducendo i tempi necessari ed aumentando la
quantità di sangue “autologo” per singolo paziente. In un campione animale,
trattato con 750 unità/Kg di rHuEp e con somministrazioni di Fe destrano in
dosi del 150% rispetto al sangue sottratto, essi ottennero una produzione
maggiore del 35% nel campione trattato rispetto al gruppo di controllo. A
questa prima esperienza ne seguirono altre che non potevano però rispondere ad
alcuni quesiti in quanto mentre gli animali trattati erano in buona salute, in
campo umano la situazione andava verificata su individui portatori di stati
morbosi più o meno gravi.
Il primo trial clinico fu eseguito nel 1989 su un
ristretto numero di pazienti (72). Nello stesso anno Goodnough pubblicò
un’esperienza clinica più significativa su un gruppo di 47 pazienti candidati
ad interventi di chirurgia ortopedica (73). I risultati, incoraggianti,
favorirono una diffusione dell’uso clinico dell’Ep in pazienti chirurgici:
infatti si dimostrava che associando
la rHuEp alle trasfusioni autologhe, si riducevano i tempi necessari
affinché le concentrazioni di Hb, più basse dopo le pratiche autotrasfusionali,
tornassero ai valori di partenza (74).
I numerosi studi che si sono succeduti hanno
dimostrato che l’utilizzo della rHuEp applicato a programmi autotrasfusionali
comporta i seguenti vantaggi:
1.
aumento della quantità di
sangue autologo donato
2.
riduzione dell’anemia
caratteristica dei donatori
3.
incremento della conta
reticolocitaria
4.
riduzione dei tempi di
recupero (inteso come tempo necessario per il ritorno ai valori di ematocrito
di partenza)
5.
arruolamento nei programmi
autotrasfusionali di pazienti che, per i valori iniziali di Hb, ne sarebbero
esclusi
Da quanto sopra esposto, risulta come corollario
l’aumento della possibilità di successo del protocollo autotrasfusionale legato
ad un miglioramento della sua efficacia.
Tra gli effetti negativi va considerato un surplus
di sangue autologo rispetto alle esigenze cliniche con un possibile spreco
delle unità raccolte, soprattutto nei pazienti con una buona concentrazione
iniziale di Hb. Tutto questo però
può essere evitato con un’accorta
valutazione e riservando l’applicazione del protocollo di risparmio di sangue a
determinate categorie di pazienti che devono rispondere ai seguenti criteri
(75):
1.
volume ematico (EBV) < 4
l
2.
Hb < 12 g/l
3.
pazienti candidati a
procedure chirurgiche con previsioni di
perdite ematiche significative (EBV > 20%)
Questo permetterebbe di ottimizzare il trattamento
eritropoietinico, evitando così inutili sprechi di sangue e trattamenti non
corretti con l’ormone della rHuEp (peraltro
costoso). L’uso dell’rHuEp può essere pianificato nella fase preoperatoria, in
quella postoperatoria o, infine, come trattamento perioperatorio del paziente
che risponda ai requisiti sopra indicati.
L’Ep
preoperatoria è indicata soprattutto nelle procedure cliniche programmate,
associata o meno a pratiche autotrasfusionali. Nel primo caso permette la
raccolta di quantitativi maggiori di sangue, nel secondo, stimolando
l’eritropoiesi, favorisce un più rapido ritorno ai valori di Ht di partenza.
Quest’ultimo dato è stato confermato da uno studio condotto su babbuini maschi
(71): il gruppo, trattato nei 5 giorni precedenti l’intervento con 1000 U/Kg di
Ep (più ferro destrano, ac. Folico e vit. B12), presentò, rispetto al gruppo di
controllo, un aumento significativamente più rapido dei livelli di Ht nel
postoperatorio. La differenza tra i due gruppi fu quantificata in 1-2 unità di
sangue in più rese disponibili dal midollo dei pazienti trattati con l’Ep. In letteratura esistono pochi studi condotti
sull’uomo, applicati prevalentemente su pazienti che rifiutavano la trasfusione
omologa: in questi casi (76,77) però, a causa delle basse dosi somministrate
(100 U/Kg tre volte la settimana), i risultati ottenuti non furono
soddisfacenti.
Nella chirurgia d’urgenza non esistono invece
i tempi necessari per pianificare una terapia eritropoietinica
preoperatoria: in questi casi si può ricorrere alla somministrazione postoperatoria anche se i risultati conseguibili
non sembrano incoraggianti. In uno
studio, condotto su primati trattati con 1000 U/Kg nei 15 gg
postoperatori, si osservò infatti un rientro più rapido entro i valori di
partenza dell’Ht nel gruppo trattato con Ep, ma la differenza divenne
significativa solo dopo l’XI giornata (78); risulta evidente quindi che l’uso
routinario non può essere esteso a tutte le procedure chirurgiche urgenti ma va
limitato a quei pazienti che devono
essere sottoposti a procedure multiple o che abbiano bassi livelli di Ep
endogena (per insufficienza renale o ustioni estese) (79).
La somministrazione
perioperatoria della rHuEp permetterebbe, almeno in teoria, l’eliminazione dell’intervallo di tempo
necessario per la risalita dell’Ht dopo
una perdita acuta di sangue (80) (Ep preoperatoria), nonché l’accelerazione della
produzione eritropoietica dopo l’intervento (Ep postoperatoria) (71). Anche in questo caso la prima evidenza
sperimentale fu dovuta ad uno studio condotto su primati (81) questa volta
confermato da un trial effettuato su un
gruppo di pazienti trattati con 100 U/Kg i.v. di rHuEp nelle 3 settimane
precedenti e nelle due successive ad un intervento di by-pass aorto-coronarico:
l’aumento dei valori dell’Hb, grazie all’incrementata eritropoiesi, era
equivalente a circa due unità di sangue nonostante l’entità dello stress
operatorio; oltretutto l’Hb già a fine intervento presentava valori
soddisfacenti (10 g/dl) presumibilmente a causa dell’rHuEp somministrata prima
dell’operazione (82).
Eritropoietina in chirurgia pediatrica
Nei primi mesi di vita, negli individui sani, si
verificano modificazioni delle concentrazioni plasmatiche dell’Ep endogena
legate con un rapporto direttamente proporzionale alla conta reticolocitaria ed
uno inversamente proporzionale ai valori di Hb (83). I livelli più bassi
dell’ormone si hanno nel primo mese di vita, mentre nel secondo si osserva un
netto rialzo dell’Ep conseguente alla
fisiologica riduzione post-natale della concentrazione di Hb: tale incremento
si accompagna ad una netta stimolazione dell’eritropoiesi. Contestualmente la
produzione dell’ormone passa dal fegato al rene (84).
Il ruolo dell’Ep è molto importante nelle prime
epoche della vita in cui esistono spesso condizioni, quasi sempre nel range
fisiologico, di lieve anemia, ma diventa fondamentale in quei pazienti
pediatrici che necessitano di procedure chirurgiche precoci (85) talvolta responsabili di più gravi
stati anemici. Purtroppo
l’utilizzo dell’rHuEp nella chirurgia pediatrica è attualmente non sufficientemente diffuso e questo non
può che essere causa di rimpianto:
infatti è proprio nei pazienti più piccoli e con volumi ematici ridotti
che il suo uso trova maggior indicazione.
L’ormone è particolarmente efficace nel trattamento dell’anemia nei prematuri (86) e nei pazienti pediatrici
emodializzati per patologie renali (87).
In campo chirurgico l’rHuEp è stata soprattutto
utilizzata in cardiochirurgia (8,88) dove nei pazienti trattati con
l’ormone (300 U/Kg in associazione con
Fe i.v. prima e dopo l’intervento) si è osservata una netta attivazione della
conta reticolocitaria, accompagnata da concentrazioni di Hb significativamente
più elevate nel postoperatorio e assenza di trasfusioni di sangue omologo.
Sembra peraltro accertata una minor sensibilità dei pazienti pediatrici
con normale funzione renale
rispetto a quelli dializzati: in
questi ultimi si osservano risposte emopoietiche significative anche a bassi
dosaggi di Ep (89). Dosi comprese tra
150 e 300 U/Kg sembrano idonee a provocare una buona risposta eritropoietica
anche se i risultati ottimali sono ottenuti soprattutto con il dosaggio più
alto.
A causa del numero limitato di esperienze in questo
settore non esistono ancora delle chiare indicazioni sui dosaggi e sulle
modalità di utilizzo dell’rHuEp con variazioni da istituzione a istituzione;
appare auspicabile quindi l’istituzione di uno studio multicentrico per
standardizzare sia il trattamento con rHuEr (dosaggio del farmaco, tempi ottimali di somministrazione) sia il
fabbisogno di Fe (dosi, tempi, via per os o i.v.) (8).
Nello stato anemico che si instaura nel
postoperatorio di interventi chirurgici maggiori, quali quelli cardiochirurgici
e neurochirurgici, accanto alle perdite ematiche un ruolo importante viene
svolto da una reazione infiammatoria asettica
che può portare ad una depressione dell’eritropoiesi a causa di una
diminuita disponibilità di Fe (90).
L’infiammazione, caratterizzata da un’elevazione delle proteine nella
fase acuta, con febbre e leucocitosi (che compaiono circa una settimana dopo
l’intervento), può portare ad un aumento della clearance plasmatica del Fe con
un incremento del suo uptake da parte del sistema reticolo-endoteliale, una
diminuzione della riserva di Fe disponibile per il midollo e conseguente
ostacolo all’eritropoiesi (91). In questi pazienti è possibile osservare una
bassa saturazione della transferrina serica ed alti livelli di ferritina e
proteina C (testimoni della fase acuta del processo infiammatorio). La
somministrazione perioperatoria di rHuEp, oltre ad accorciare nel
postoperatorio l’intervallo di tempo necessario per la ripresa di un’adeguata eritropoiesi compensatoria,
gioca un ruolo fondamentale nel superare il meccanismo inibitorio
sull’emopoiesi dovuto all’infiammazione postintervento. E’ forse pleonastico,
ma val la pena sottolineare che, affinché ciò si verifichi, è necessario
accompagnare la somministrazione dell’ormone con un adeguato apporto, sia orale
che parenterale, di Fe (92).
Effetti
collaterali dell’eritropoietina
I più comuni
effetti collaterali legati alla somministrazione di rHuEp sono i
seguenti:
1.
Carenza di Fe
2.
Ipertensione
3.
Crisi convulsive
4.
Anomalie della coagulazione
La carenza di Fe (93) è riscontrabile,
specie in seguito all’impiego di dosi elevate, nella fase iniziale della
terapia con Ep. E’ dovuta all’alto fabbisogno in Fe richiesto dalla vivace
attività eritropoietica con un rilascio
non adeguato di Fe da parte del sistema reticolo-endoteliale. Nei pazienti trattati, la concentrazione
plasmatica di ferritina è nella norma (da 30 a 300 ng/dl) mentre la saturazione
della transferrina è inferiore al 20%. La somministrazione di Fe per os o di Fe
destrano IV, per ottenere risultati soddisfacenti, va effettuata avendo come
target il raggiungimento di valori di saturazione della transferrina superiori
al 20% (70).
Circa il 30% dei pazienti sottoposti a trattamento
con rHuEp presenta un aumento dei valori pressori che può essere significativo nella fase in cui si verifica un brusco
aumento dei valori dell’Ht. L’ipertensione non sembra correlata ai dosaggi
impiegati né all’aumento della viscosità; tende a regredire quando l’Ht si
stabilizza. Diversi studi hanno suggerito che l’ipertensione possa essere
legata al miglioramento della perfusione tessutale con regressione della
vasodilatazione periferica (legata all’ipossia presente nei soggetti anemici)
(94).
Crisi convulsive sono state descritte in
alcuni pazienti sottoposti a trattamento con rHuEp. Secondo alcuni Autori
queste sono da mettere in relazione con un troppo rapido aumento della
pressione arteriosa e dell’Ht (93).
Sempre l’aumento dell’Ht e il conseguente
innalzamento della viscosità sono la causa di anomalie della coagulazione.
Si tratta di fenomeni ipercoagulativi di lieve entità che possono essere
corretti mediante l’uso di modeste dosi di eparina (93).
L’AUTOTRASFUSIONE (NABT)
L’autotrasfusione può essere definita come l’insieme
di tutte le tecniche atte alla raccolta e alla reinfusione ad un paziente del
suo stesso sangue. L’applicazione di un
protocollo NABT (No Allogenic Blood
Transfusion) può essere realizzato
mediante tre procedure:
1.
Donazione autologa
preoperatoria (PABD: Preoperative Autologous Blood Donation)
2.
Emodiluzione normovolemica
preoperatoria (ANH: Acute Normovolemic Hemodilution) o emodiluizione
intenzionale preoperatoria
3.
Recupero ematico intraoperatorio
(IOBS: Intraoperative Blood Salvage), che può estendersi anche al
postoperatorio
A questi presidi possono affiancarsi altri
accorgimenti, atti a favorire il raggiungimento degli obiettivi preposti, tra i
quali annoveriamo il trattamento con rHuEp (vedi cap. 3), l’ipotensione
controllata intraoperatoria e la diminuzione delle perdite ematiche in corso di
intervento mediante l’uso di farmaci procoagulanti e l’impiego di tecniche
chirurgiche specifiche.
Un discorso a parte
merita invece l’emodiluizione ipervolemica.
1. PABD 6. Tecniche chirurgiche
2. ANH 7. POBS
3. IOBS
8. Ipotensione controllata
4. RhuEp 9. Emodiluizione ipervolemica
5. Presidi farmacologici 10.
Trasportatori sintetici dell’O2
Tab. 1 Strategie alternative alla trasfusione
omologa (mod. da Edward Crosby)
Oltre ai vantaggi già considerati (riduzione dei
rischi da trasfusione omologa), l’autotrasfusione ne comporta altri come la diminuzione dell’uso di sangue
omologo, con la possibilità di mantenere
in emoteca adeguate scorte di sangue per rispondere alle necessità
trasfusionali non programmabili
(interventi eseguiti con criteri di urgenza), nonché, specie per quei pazienti
non sottoposti a trattamento preventivo con Ep, l’opportunità per gli stessi di
giungere all’intervento con il midollo già attivato (95).
L’impiego di tecniche di risparmio di sangue in età
pediatrica comporta problemi specifici
(96) che possono essere così riassunti:
1.
Mancata collaborazione del paziente
2.
Squilibrio tra capacità di
donazione e fabbisogno trasfusionale
3.
Specifiche tecniche, non
sempre adeguate, dei dispositivi per il recupero intraoperatorio di sangue
4.
Impegno cardiocircolatorio
significativo
5.
Reazioni vaso-vagali
Per quanto riguarda il primo punto è facilmente
immaginabile come sia arduo costringere il bambino a collaborare con un
programma di predeposito. Le venipunture (con aghi di calibro adeguato) non
sempre sono tollerate da pazienti di piccola età; per questi è talvolta
necessario ricorrere all’esecuzione del prelievo in anestesia generale con un aumento
dei costi (necessità di una preventiva ospedalizzazione) e con rischi
aggiuntivi (legati essenzialmente alla procedura anestesiologica). Per i
pazienti più grandi si può ricorrere all’uso di procedure atte ad eliminare il
dolore (EMLA applicato sui siti di prelievo ad es.) (97): ciò comporta una sensibilizzazione al
problema ed uno sforzo organizzativo che non tutti i centri di riferimento sono in grado di fornire.
Il secondo ed il terzo punto hanno in comune la
ridotta scala dei volumi ematici, propria dei pazienti di piccolo peso; infatti anche se di
piccola entità, le perdite possono
rappresentare una parte cospicua del
patrimonio ematico, in particolar modo per un neonato o per un bambino entro il
primo anno di vita: ciò si traduce in una “ridotta compliance” del paziente nei
confronti delle perdite che impone un tempestivo intervento di correzione. Ma la maggior parte dei dispositivi di
recupero non sono congegnati per rispondere alle esigenze di pazienti di peso
ridotto; infatti sia i volumi dei circuiti (troppo ampi) che i tempi di
processamento (troppo lenti) risultano spesso inadeguati alle necessità del
paziente pediatrico con impossibilità di eseguire in tempo utile infusioni
anche di piccole quantità di sangue. Inoltre il sangue recuperato è
costituito essenzialmente da emazie concentrate, mentre la fisiologia del
paziente pediatrico richiede la
restituzione di sangue intero (rischio volemico più importante del rischio
ossiforico). Tuttavia l’aumentata diffusione di pratiche autotrasfusionali in
campo pediatrico sta “sensibilizzando” le industrie del settore a cercare
soluzioni tecniche innovative con
l’introduzione sul mercato di dispositivi in grado di rispondere a tali
esigenze.
Per quanto riguarda la sproporzione tra capacità di
donazione e fabbisogno trasfusionale (tanto maggiore quanto minore è l’età del bambino), bisogna considerare che gli
interventi di chirurgia pediatrica maggiore comportano spesso perdite ematiche
di rilevante entità in contrasto con i bassi volumi che di volta in volta il
paziente può donare. In linea di massima è possibile affermare che in caso di
perdite ematiche intraoperatorie superiori al 50% della volemia è estremamente
difficile non ricorrere all’uso di sangue omologo e che comunque, nella chirurgia
più invasiva, è fondamentale ricorrere ad una strategia di reintegro incentrata
su tutte le tecniche di autotrasfusione (rHuEp, PABD, ANH, IOBS, ecc.) al fine
di costituire un’adeguata riserva di sangue autologo.
Per gli aspetti emodinamici si rimanda a quanto
esposto precedentemente mentre le reazioni vaso-vagali saranno oggetto di
discussione nel capitolo successivo.
LA DONAZIONE AUTOLOGA
PREOPERATORIA (PABD)
La PABD (Preoperative Autologous Blood Donation), o
predeposito, prevede la raccolta e la
conservazione del sangue del paziente, effettuata nel periodo preoperatorio, per renderlo disponibile al momento
dell’intervento; il predeposito si
propone di ridurre l’esposizione alla trasfusione omologa soprattutto per i
pazienti sottoposti a chirurgia elettiva
e, in quanto tale, programmabile (8).
La PABD, eseguita per la prima volta da Fantus nel 1937 (95), ha avuto negli
ultimi 20 anni una notevole diffusione. L’utilizzazione in campo pediatrico è
invece più recente. Si deve a Cowell e Swickard (98) la prima applicazione, nel
1974, su una popolazione di 155
pazienti (età compresa tra i 7 e i 20 anni, trattati con Fe per os lungo tutto
il periodo perioperatorio) sottoposti ad interventi di chirurgia ortopedica con
un tasso di successo del 97%. La concentrazione emoglobinica minima richiesta
per essere arruolati nel protocollo era
pari a 11.5 g/dl. Analoghe esperienze sono comparse in letteratura negli
anni successivi (99,100,101), la maggior parte riguardanti pazienti sottoposti
a procedure ortopediche o cardiochirurgiche. Di più recente pubblicazione è uno
studio effettuato su un numero limitato di pazienti affetti da craniostenosi;
il suo interesse è legato all’età molto bassa del campione (età media 13 mesi)
ed alle elevate perdite ematiche intraoperatorie caratteristiche della
patologia (3,102) a cui gli Autori, per la prima volta, hanno contrapposto un
programma autotrasfusionale completo
(rHuEp, PABD, ANH, IOBS): in questo caso oltre il 70% dei pazienti non ha
ricevuto trasfusioni omologhe (contro il 10% del campione di riferimento).
La PABD rappresenta la tecnica più ampiamente
utilizzata per evitare trasfusioni da donatore. Ai vantaggi già analizzati se ne aggiungono altri come la
possibilità di sopperire alle necessità trasfusionali di pazienti che
presentano alloanticorpi multipli o gruppi sanguigni rari (95); inoltre il
donatore autologo, partecipando attivamente al suo programma di trattamento, ne
trae spesso un beneficio psicologico e, talvolta, sensibilizzato al problema,
finisce per diventare egli stesso un donatore di sangue omologo ottenendo un doppio risultato: risparmio di
sangue omologo (relativo alla sua procedura) e aumento del numero dei donatori.
Il predeposito ha il duplice vantaggio di permettere
all’organismo un recupero volemico fisiologico e completo e di poter essere effettuato in regime di
day hospital vista la sostanziale sicurezza della procedura (103).
Il volume intravascolare è normalmente ricostituito
entro 72 ore dal salasso (95) e si articola attraverso varie tappe. La prima è
rappresentata dal rimpiazzo del volume plasmatico perduto, mediante acqua e
sale, a livello del letto capillare (con una diminuzione della concentrazione
delle proteine plasmatiche). La massa proteica viene ricostituita successivamente
grazie alla mobilizzazione delle proteine di riserva. Rimangono costanti invece
le concentrazioni plasmatiche di albumina, delle IgG e dei fattori della
coagulazione, mentre le IgA e le IgM
tendono a diminuire durante il periodo dei prelievi.
La caduta dell’Ht è proporzionale al numero di
donazioni ma anche alla somministrazione, o meno, di una terapia marziale (95).
La PABD, come abbiamo già visto, causa un’attivazione midollare con un aumento
della produzione di globuli rossi
strettamente dipendente dal grado di anemia; la disponibilità di ferro rappresenta il fattore limitante. Per
una diminuzione del 20% dell’EBV la
produzione midollare aumenta di 2-3 volte, ma tale aumento arriva fino a 4-7
volte se l’Ht scende al 25% (95).
I limiti della metodica sono essenzialmente di tipo
organizzativo: è infatti necessario pianificare con anticipo la data
dell’intervento per ottenere la quantità di sangue sufficiente per il suo
espletamento. Inoltre qualche difficoltà può essere incontrata nella popolazione
pediatrica per la mancanza di motivazione personale del paziente nonché per la
proverbiale paura dei bambini nei
confronti degli aghi (specie quando sono necessarie più donazioni) (103). Ciò
non toglie che alcuni autori (3,102,104) abbiano definito indicazioni e
controindicazioni per il predeposito effettuato in età pediatrica, anche su
pazienti al disotto dei 20 Kg (limite minimo, secondo altri Autori, per
applicare con successo la procedura) (8).
Possiamo
concludere che non esistono limiti teorici e che è quindi possibile
eseguire un programma di predeposito su pazienti di qualsiasi età e peso.
Indicazioni e controindicazioni
E’ necessaria un’appropriata selezione dei pazienti
affinché il programma di predeposito venga applicato correttamente. Molti autori
ritengono che tutti i soggetti candidati ad un intervento chirurgico possano
essere giudicati idonei per un salasso preoperatorio mentre altri limitano la
predonazione solo a pazienti in buone condizioni di salute. In realtà i criteri
di inserimento sono meno restrittivi rispetto a quelli considerati per i
donatori allogenici. Infatti
un’anamnesi positiva per neoplasie o patologie del fegato non rappresentano un
fattore limitante assoluto. L’American Association of Blood Banks (95) stabilisce che eventuali modifiche agli
standard da essa definiti, se effettuate in accordo con uno specialista
ematologo e se tengono conto di realtà locali, debbano essere considerate
valide e possano essere legittimamente adottate.
Le linee guida in realtà variano da Paese a Paese.
In Italia la PABD può essere programmata in quei pazienti in cui si prevede che
l’esecuzione di un intervento di chirurgia maggiore comporti dei valori
postoperatori inferiori agli 11 g/dl e purché ci sia tempo sufficiente per la
ricostituzione della massa eritrocitaria sottratta col predeposito. La
probabilità di una trasfusione omologa deve essere inoltre superiore al 50%
mentre i valori di Hb non devono essere inferiori a 11 g/dl (con un Ht del 34%)
(105).
L’età ed il
peso non costituiscono invece una limitazione assoluta all’esecuzione della
PABD neanche nei soggetti che risultano al disotto del limite minimo
considerato in alcune linee guida (6-7 anni, e cioè nei pazienti che non possono comprendere le finalità della
procedura ed esprimere il consenso). Numerosi sono gli esempi al riguardo
presenti in letteratura (106).
Fra le controindicazioni assolute troviamo:
·
Febbre elevata
·
Batteriemia (documentata o probabile)
·
Ipovolemia non corretta
·
Cardiopatie (bradicardia o aritmie severe, angina instabile, angina da
sforzo, stenosi aortica severa, cardiopatia cianogena, stenosi arteria
coronarica sn, ipertensione incontrollata)
·
Insufficienza epatica acuta
·
Grave deficit degli scambi polmonari (ARDS, flogosi polmonari)
In altre situazioni è invece necessario procedere ad
una valutazione specifica caso per caso
come nei pazienti che presentano un’anamnesi positiva per:
·
Pregresso infarto
·
Scompenso cardiaco
·
Diabete insulino-dipendente
·
Insufficienza cerebrovascolare
·
Insufficienza respiratoria
cronica
·
Insufficienza epatica di
grado moderato
·
Emopatie ed anemie ad
eziologia non definita
·
Trattamento anticoagulante
in corso
·
Crisi comiziali non ben
controllate (che potrebbero essere scatenate da una ridotta concentrazione dei
farmaci anticonvulsivanti provocata dal prelievo)
Fra i criteri di esclusione alcuni centri pongono la
positività del paziente per i markers dell’epatite B, C, dell’HIV nonché della
sifilide. Tale comportamento è dettato, in prima istanza, dalla necessità di
salvaguardare il personale sanitario addetto, in quanto nessuna conseguenza
clinica può derivarne al paziente già
portatore di quella stessa malattia, ma anche per evitare che eventuali errori
comportino la trasfusione di sangue infetto ad altri pazienti (ma in questi
casi ben più gravi sarebbero le conseguenze derivanti dall’incompatibilità
AB0). Nella maggior parte degli
ospedali questi accertamenti vengono comunque condotti (anche dove l’eventuale
positività non controindicherebbe l’applicazione del protocollo) in quanto
prevalgono sia ragioni di cautela (allertamento del personale che così manipola
una sacca adeguatamente segnalata) sia la possibilità di ottenere valutazioni
microbiologiche che permettano una
migliore definizione dello stato di salute del paziente.
La decisione finale per l’inclusione o meno di un
paziente in un programma di
autodonazione spetta comunque e solamente al medico (chirurgo o anestesista),
una volta considerati con attenzione gli aspetti sopra esposti. A questo deve
seguire un’adeguata opera di informazione
del paziente o dei suoi genitori a cui devono essere illustrate nel modo
più chiaro possibile le finalità, oltre ai vantaggi e svantaggi della procedura non escludendo, qualora necessario, la possibilità
di dover comunque ricorrere, nel corso dell’intervento, all’uso di sangue
omologo; è inoltre buona norma far sottoscrivere un consenso informato.
Procedura
L’istituzione di una terapia marziale appare opportuna
in tutti i pazienti candidati alla PABD. L’efficacia della terapia marziale va
controllata soggetto per soggetto e la somministrazione per os (di solito sufficiente) di Fe fumarato,
gluconato o solfato va sostituita con una terapia parenterale qualora l’apporto orale si riveli inadeguato. Essa va proseguita almeno fino
all’intervento, ma preferibilmente anche dopo di esso, fino al raggiungimento
di valori soddisfacenti di Hb.
I pazienti, con valori minimi di Hb>11 g/dl,
devono essere sottoposti ai seguenti accertamenti clinici:
·
Gruppo sanguigno (ABO e
Rh(D))
·
Ricerca anticorpi atipici
·
Sierodiagnosi per la lue
·
HCVAb,
HbsAg, HIVAb
·
ALT
Le donazioni vanno effettuate ad intervalli di 7
gg, con un ultimo prelievo non oltre i 7 gg dall’intervento (intervallo
necessario per la ricostituzione del volume donato). Le sacche così raccolte
vanno conservate in un’emoteca a temperatura costante (tra +2°C e +6°C). Come
anticoagulante viene solitamente usato il CPDA-1 (citrate phosphate dextrose
adenine) il cui dosaggio è determinato dalla seguente formula
CPDA
= V/100*14 ml
(e cioè 14 ml di CPDA ogni 100 ml di sangue intero).
Il tempo di conservazione di 35 gg può essere aumentato fino a 42 gg
aggiungendo Adsol o Nutricel.
Per ottenere tempi di conservazione maggiori è
possibile ricorrere al congelamento del campione prelevato mediante la tecnica
ad alto glicerolo (T° di conservazione –80°C) o quella a basso glicerolo (T:
-196°C). Si tratta di metodiche che
richiedono macchinari complessi e costosi, con il vantaggio però di non avere
limiti per la quantità di sangue stoccato (che presenta, inoltre, un’elevata
qualità per la maggior quantità di ATP e di 2-3 DPG in esso contenuto).
In assenza di questi dispositivi, quando non si
voglia rendere inutilizzabile una sacca già prelevata, è possibile ricorrere
alla tecnica “leap frog”; in pratica si somministra la sacca più vecchia,
prossima alla scadenza, provvedendo contestualmente ad un nuovo salasso (8).
Sulla sacca deve essere posta un’etichetta con le
seguenti informazioni:
·
Generalità del paziente col
suo codice identificativo (codice
sanitario)
·
Natura autologa della
donazione
·
Denominazione e indirizzo
del centro
·
Natura del contenuto (ad es.
sangue intero)
·
Numero di contrassegno del
contenitore
·
Gruppo sanguigno (ABO)
·
Fattore Rh(D).(pos o neg)
con eventuali Ag C ed E
·
Esito indagine sierologica
per la Lue
·
Esito prove compatibilità
·
Data di prelievo e scadenza
del sangue
·
T richiesta per la
conservazione
·
Avvertenza di eseguire la
trasfusione senza riscaldamento preventivo e se non sono presenti segni di
alterazione visibile
·
Indirizzo del
produttore e del numero del lotto della
sacca nonché della sua data di produzione e di scadenza
·
Natura e quantità
dell’anticoagulante e sua data di produzione
Per stabilire la necessità o meno di ricorrere al
predeposito, occorre procedere ad alcune valutazioni. E’ infatti necessario
stabilire se le perdite intraoperatorie prevedibili per quel determinato
intervento (EBL: Estimated Blood Loss) saranno superiori a quelle necessarie al
raggiungimento del “transfusion trigger”, cioè se costituiscono il MABL
(Maximum Acceptable Blood Loss). Per
“transfusion trigger” si intende infatti il valore minimo di Ht sopportabile
dal singolo paziente. Per far ciò è
possibile ricorrere ad alcune metodiche. Una si basa su di un calcolo
approssimativo della massa eritrocitaria circolante, un altro su un’equazione
logaritmica modificata e il terzo su una semplice proporzione. Dei tre metodi
il primo non è sufficientemente attendibile, mentre il secondo è preciso ma di
non facile attuazione. Si basa su di un modello matematico:
EBL = EBV lnHt1/Ht2
dove Ht1 = Ht iniziale e Ht2 =
Ht finale desiderato, da cui si ottiene un grafico di riferimento (grafico 1)
che varia a seconda della volemia teorica del paziente. Nel grafico vengono
messe in relazione le perdite ematiche stimate con il valore minimo di Ht
tollerato dal paziente per diversi valori di Ht di partenza. Tenendo conto
dell’EBL standard relativa all’intervento preso in esame, e della MABL (o EBL
necessaria per il raggiungimento del valore di transfusion trigger) del
paziente di riferimento è possibile prevedere se le perdite intraoperatorie
saranno o meno superiori a quelle necessarie al raggiungimento del transfusion
trigger
Il terzo metodo è sicuramente il più semplice e si basa sulla seguente formula:
MABL = EBV x (Ht1- Ht2)/(Ht1)
Più recentemente Gross (110) ha apportato una
modifica tesa a correggere gli effetti legati all’emodiluizione e cioè:
MABL
= EBV x (Ht1 – Ht2)/(Ht1 – Ht2/2)
dove Ht1 = Ht iniziale e Ht2 =
Ht minimo tollerabile.
Per il calcolo dell’EBV (o Estimated Blood Volume),
necessario sia per la determinazione dell’EBL che del MABL, si ricorre alla
seguente formula:
EBV
= k x Kg p.c.
dove k è una costante che varia con l’età del
paziente. Nei prematuri è uguale a 100, scende a 90 entro il primo mese di vita
e a 80 tra 1 e 12 mesi. Infine per i bambini più grandi come per gli adulti il
valore si attesta a 70. Quanto sopra detto può essere modificato dalla presenza
di particolari condizioni come una costituzione fisica pletorica propria del
paziente obeso che rende opportuno un abbassamento ulteriore a 60-65 del valore
della costante.
Una volta stabilita l’opportunità di effettuare un
predeposito, la quantità di sangue da prelevare può essere definita ricorrendo alle due seguenti formule, una
delle quali già conosciuta:
PABD
= EBV x (Ht1-Ht2)/(Ht1-Ht2/2)
dove Ht1 è il valore di partenza e Ht2
è il valore finale o target preposto.
La seconda formula (96):
PABD = pc (Kg)/50 x 450 ml
è mutuata dall’adulto in cui è stabilito in 450 ml
il volume massimo di sangue prelevabile da un individuo con peso corporeo
superiore ai 50 Kg ed è
proporzionalmente inferiore nei pazienti di minor peso.
La quantità di sangue da prelevare non dovrebbe
essere superiore al 12% della volemia teorica del bambino (108), con la massima
differenziale tra Ht1 e H2 inferiore a 5 punti
(3,104,106). Anche l’Ht minimo tollerabile è stato oggetto di puntualizzazioni.
Nonostante che un soggetto sano sia in grado di sopportare valori di Ht pari al
20% (109) è opportuno considerare valori di riferimento più prudenti pari ad un
Ht del 25%, specie nei pazienti di più piccolo peso. Altri autori (3,106)
preferiscono attestarsi su Ht ancora più alti (27%). Vista l’elevata incidenza
di episodi lipotimici nell’età pediatrica, la sottrazione di sangue va, quando
possibile, contestualmente reintegrata con un adeguato apporto idrico
(preferibilmente colloidi, sia gelatine che amidi in un rapporto 1:1). Tale
sostituzione risulta mandatoria invece in quei pazienti in cui è possibile
effettuare il predeposito solo ricorrendo all’anestesia generale (pazienti non
collaboranti, specie se di piccolo peso).
Effetti collaterali e complicanze
L’incidenza di effetti avversi e complicanze è molto
scarsa quando la selezione dei pazienti venga effettuata nel rispetto dei
criteri previsti dalle linee-guida (110,111). Si tratta, per lo più, di
complicanze di lieve entità, ma anche nel caso di una condotta clinica non sufficientemente attenta ai criteri sopra
elencati l’incidenza di reazioni gravi rimane bassa.
L’anemia
(specie per donazioni ripetute e ravvicinate) e le reazioni vasovagali rappresentano nell’ordine le manifestazioni
cliniche più frequenti; queste ultime consistono in fenomeni transitori non
richiedenti alcun trattamento. La loro frequenza, simile a quella riscontrata
nei donatori di sangue omologo, varia
dal 2% al 5% e si riscontra soprattutto nei soggetti femminili e alla prima
esperienza (112,113). Si accompagnano a pallore, vertigini, bradicardia ed
ipotensione normalmente autolimitantesi. Nel 10% dei casi si arriva fino alla
lipotimia.
Tra i problemi cardiaci quelli più gravi sono
rappresentati da attacchi anginosi
ed infarti del miocardio, che
risultano peraltro rari e presenti
quasi esclusivamente nei pazienti più anziani (114). Degno di nota è che,
qualora presenti, le reazioni vasovagali comportano una morbidità più alta nei
pazienti con malattie cardiache o cerebrovascolari o con un’anamnesi positiva
per crisi convulsive. Queste ultime
possono essere provocate dalla pratica del predeposito nei soggetti che hanno
una storia positiva per questa malattia; per questo motivo in alcune
linee-guida l’epilessia
farmacoresistente viene considerata come una controindicazione assoluta
alla PABD.
Problemi
come dolori addominali, dolore nel punto di iniezione, hanno
una scarsa rilevanza anche se è
frequente riscontrare, specie in età pediatrica, una notevole ansia ed uno stato di irrequietezza al momento del prelievo che talora possono
ostacolare la realizzazione della procedura.
Di tutt’altro rilievo sono le complicanze legate ad
errori di somministrazione: in casi eccezionali può capitare che un’unità di
sangue autologo venga trasfusa al paziente sbagliato (115 con il rischio di
trasmettere al ricevente eventuali malattie infettive del donatore o, ancora
più grave, di causare una reazione da
incompatibilità AB0 o Rh. E’ possibile anche assistere allo sviluppo di stati settici in caso di contaminazione
avvenuta durante la raccolta e/o la conservazione dell’unità donata.
|
Reazioni vasovagali Dolori
addominali Attacchi anginosi Ansia,
irrequietezza Infarti del miocardio
Flebiti Crisi convulsive Dolori nella sede
di iniezione Sepsi da contaminazione durante il
prelievo Nausea Trasfusione di unità errata
(incompatibilità AB0) Tab. 2
Complicanze PABD |
La sindrome
da compartimentalizzazione è invece un problema causato dall’infiltrazione di
sangue tra i muscoli e i piani fasciali che
può verificarsi, seppur raramente, in seguito al prelievo. I disturbi
sono legati alla compressione che il sangue esercita su tronchi nervosi e su
strutture vascolari .
Il sovraccarico
emodinamico è invece legato alla trasfusione impropria dell’unità autologa
effettuata allo scopo di non sprecarla: è infatti ormai consuetudine
trasfondere il sangue autologo dato che questo è disponibile (“giving it
because is there”) (116). In realtà questa condotta comporta dei rischi e, per
evitare problemi emodinamici al paziente,
è buona norma valutare con attenzione l’opportunità di una trasfusione.
Il rischio opposto è quello di un eccessivo spreco di sangue in quanto le unità non trasfuse non possono essere
per legge utilizzate su altri pazienti. L’unico correttivo a questo problema si
fonda su una corretta applicazione del protocollo: devono cioè essere arruolati
solo i soggetti per i quali è ragionevolmente prevedibile una perdita ematica
perioperatoria tale da rendere necessaria una trasfusione. In realtà la percentuale di autodonazioni
reinfuse varia dal 50% al 100% (113,117) Può anche capitare che l’intervento
chirurgico, programmato per una tale data (anche in funzione della data di
scadenza delle unità di predeposito), subisca un ritardo legato sia a problemi
organizzativi (sovraccarico della struttura ospedaliera) che a problemi di
salute del paziente. In tali casi, per
evitare lo spreco di sangue, si può ricorrere alla tecnica di “leap frog” che
però comporta un aggravio dei costi.
|
Rinvio dell’intervento Sovraccarico emodinamico Spreco del sangue |
|
Tab. 3 Altri
problemi PABD |
Infine vanno considerati i disagi legati all’esecuzione della PABD. Per alcuni pazienti è infatti
necessario raggiungere più volte il centro trasfusionale ed è difficilmente
sopportabile lo stress legato ai ripetuti salassi.
EMODILUIZIONE NORMOVOLEMICA
ACUTA (ANH)
Per emodiluizione si intende la diluizione di tutti
i componenti ematici risultante dalla
sostituzione parziale della massa ematica con un liquido privo di cellule
(118). L’emodiluizione viene definita normovolemica se condotta in maniera tale
da mantenere entro limiti fisiologici
il volume ematico e acuta se eseguita immediatamente prima di un atto
chirurgico.
Secondo la classificazione introdotta da Moore nel 1973 possiamo distinguere 4 differenti tipi di emodiluizione:
1.
Anemia post-emorragica
stabilizzata normovolemica, causata dal riempimento transcapillare spontaneo
dopo una perdita ematica pari al 10-15% dell’EBV
2.
Anemia post-emorragica
stabilizzata ipovolemica, per gravi perdite ematiche con insufficiente
riempimento del circolo e conseguente diminuzione del volume circolante
3.
Emodiluizione normovolemica
indotta mediante sottrazione di sangue immediatamente rimpiazzato da liquidi
simil-plasmatici
4.
Emodiluizione acuta
ipervolemica, conseguenza di un trattamento massivo con sostituti
plasmatici e soluzioni prive di cellule
dopo shock emorragico
L’emodiluizione normovolemica è quella che viene
normalmente utilizzata nella pratica clinica ed è tesa a costituire,
immediatamente prima dell’intervento, una riserva di sangue autologo da
reinfondere nel paziente al termine dell’intervento. In realtà essa presenta
altri vantaggi, come quello di conservare in quantità significativa fattori
della coagulazione e piastrine e, contemporaneamente, se ben eseguita, di
assicurare benefici effetti sul flusso ematico sia nel macro che nel
microcircolo. Inoltre, diluendo la concentrazione della parte
corpuscolata, riduce in termini
assoluti le perdite di globuli rossi, globuli bianchi, piastrine e dei
componenti plasmatici (fattori della coagulazione, proteine, ecc.) grazie al
basso Ht del sangue refluo dal campo operatorio. Il parametro di riferimento
per la definizione di una ANH (Acute Normovolemic Hemodilution) è rappresentato
dall’Ht che più fedelmente determina il grado di diluizione. In base ai suoi
valori è possibile distinguere 3 livelli di emodiluizione (119):
1.
Emodiluizione standard con
valori di Ht pari a 28%
2.
Emodiluizione estrema
(Ht=20%)
3.
Emodiluizione profonda
(Ht=15%)
Mentre la prima tecnica è quella più frequentemente
utilizzata, specie negli adulti, le altre due trovano applicazione soprattutto in
soggetti più giovani, con una maggiore capacità di sostenere le impegnative
performance cardiache richieste, o in
individui che per motivi religiosi
rifiutano comunque la donazione omologa. La maggior parte dei bambini sani è
comunque in grado di tollerare emodiluizioni che comportino un Ht compreso tra
25 e 30%. Sebbene non esistano dati univoci che definiscono il livello più
basso accettabile (specie in campo neonatale), in letteratura sono riportati
singoli report o casistiche limitate, relative soprattutto a pazienti
appartenenti ai Testimoni di Geova, in cui sono stati tollerati valori di Ht
intorno al 10% (8) per interventi ortopedici e cardiochirurgici. Questo tipo di
ANH richiede comunque un monitoraggio invasivo (SvO2) e ripetuti controlli emato-chimici.
L’ANH fu introdotta per la prima volta nel 1973 (40)
sia per sopperire alla scarsa disponibilità di sangue da donatori, sia allo
scopo di ridurre i rischi legati alla trasfusione omologa. Da allora sono
comparsi in letteratura numerosi contributi scientifici, inizialmente riguardanti pazienti adulti,
ma, successivamente, anche il campo pediatrico. Nella maggior parte dei casi
riguardano interventi di chirurgia ortopedica
(8,31,96,103,122), od oncologica (121,122) ma anche neurochirurgica (3,102,104,123)
e cardiochirurgica (8). Si tratta di esperienze tra loro disomogenee sia per
quanto riguarda i livelli di diluizione conseguiti (Ht compreso tra il 14% ed
il 30%) che per i sostituti plasmatici prescelti (cristalloidi, in massima
parte, ma anche colloidi) e per il tasso di successo conseguito (dal 50 al
75%). La preferenza per i cristalloidi come sostituti plasmatici (in rapporto
3:1) sembra legata alla più facile eliminazione di acqua libera ottenibile con
la diuresi ed il conseguente minor rischio
di sovraccarico cardiocircolatorio (124). In realtà i pazienti presentano una
minor stabilità emodinamica mentre un accorto monitoraggio può limitare i
rischi di sovraccarico. Dalle analisi delle esperienze dei diversi Autori si
può affermare che l’ANH è una metodica
sufficientemente sicura e sicuramente efficace nel ridurre le richieste
di sangue omologo a patto che l’Ht raggiunto al termine dell’emodiluizione sia
basso (10-20%). Tali valori sono ben tollerati da soggetti giovani e sani che
rappresentano i maggiori beneficiari di questa procedura.
Indicazioni e controindicazioni
L’ANH è una particolare forma di salasso che può
essere applicata in quei casi in cui non è possibile procedere al predeposito o
per mancanza di collaborazione da parte del paziente (per difficili accessi
venosi o per eccessiva irrequietezza specie nel paziente pediatrico) o per
mancanza di tempo utile prima dell’intervento (intervento con carattere
d’urgenza o non adeguatamente pianificato) o, infine, come parte integrante di
una strategia autotrasfusionale completa (PABD, ANH, IOBS, rHuEp).
Non esistono linee-guida che definiscano i criteri
di applicazione della procedura in campo pediatrico. Dalla letteratura,
peraltro non particolarmente ricca, è comunque possibile ricavare alcune
indicazioni (104); i pazienti devono possedere i seguenti requisiti:
¨ Perdite ematiche prevedibili superiori al 30% dell’EBV
¨ Concentrazione dell’Hb >12 g/dl
¨ Normale funzione epatica con livelli di albuminemia conservati
Le principali
controindicazioni sono invece costituite da:
¨ Alterazioni ECG (ed in particolar modo
presenza di lesioni ischemiche, angina instabile, insufficienza cardiaca,
stenosi aortica severa, insufficienza coronarica)
¨ Uso di beta bloccanti (incapacità di un’adeguata risposta funzionale
cardiaca all’emodiluizione)
¨ Ipertensione arteriosa grave
¨ Patologie polmonari restrittive ed ostruttive che comportino danno degli scambi polmonari ed emoglobinopatie
¨ Patologie renali; la normale funzione renale
costituisce infatti uno dei requisiti indispensabili per il buon esito di
un’emodiluizione visto il ruolo centrale svolto dal rene nel mantenimento di un
corretto bilancio di liquidi, specie quando vengono utilizzati cristalloidi per
sostituire il volume ematico sottratto
¨ Patologie epatiche gravi (cirrosi epatica): infatti nel fegato l’apporto di
O2 è in parte assicurato dal sistema portale con un compenso
all’anemia legato ad un’aumentata estrazione di O2 (48); in caso di degenerazione
cirrotica questo meccanismo di compenso risulta compromesso con comparsa di
necrosi centrolobulari
¨ Turbe della coagulazione, conta
piastrinica inferiore a 150.000/mm3, (tenuto conto dell’effetto diluizionale dell’ANH)
¨ Fenomeni infettivi in atto
¨ Intolleranza ai sostituti plasmatici (con impossibilità di rimpiazzo del volume
ematico donato). Anche se è teoricamente possibile ricorrere all’uso di
cristalloidi risulta comunque imprudente effettuare l’ANH in quanto eventuali
defaillance emodinamiche potrebbero risultare di difficile controllo
Procedura
Nei pazienti collaboranti l’ANH va eseguita
immediatamente prima della procedura anestesiologica; il bambino può essere
blandamente sedato per migliorarne la tolleranza. Nei bambini più piccoli (di
età comunque non inferiore ai 3-4 mesi quando il tasso di HbF è nettamente
sceso rispetto alle prime epoche di vita)
è invece necessario ricorrere all’anestesia generale che va indotta
mediante anestetici inalatori. E’ bene non utilizzare farmaci che comportino
tachicardia né ricorrere all’uso di miorilassanti prima del completamento della
donazione; alcuni Autori sconsigliano
anche l’impiego del N2O in quanto comprometterebbe la cessione di O2
ai tessuti (42).
La quantità di sangue da prelevare viene calcolata
ricorrendo alla già conosciuta formula di Gross:
ANH = EBV x (Ht1 - Ht2)/(Ht1
– Ht2)/2
dove Ht1 è l’Ht iniziale e Ht 2
è l’Ht che si intende raggiungere. Per l’EBV valgono le stesse considerazioni
fatte nel capitolo della PABD.
Il sangue va raccolto in una sacca contenente un
adeguato quantitativo di anticoagulante ACD (Acid-Citrate-Dextrose) o CPD
(Citrate-Posphate-Dextrose) o CPDA
(Citrate-Posphate-Dextrose-Adenina) e va agitata di continuo e delicatamente
onde assicurare una distribuzione uniforme dello stesso. Il prelievo può essere
effettuato sia da una via venosa
periferica di sufficiente calibro (safena magna, anticubitale, giugulare
esterna) che da una vena centrale (giugulare interna o succlavia, che verrà poi
utilizzata per il monitoraggio della PVC) o, infine, da una linea arteriosa
(radiale, pedidia). La via arteriosa, comunque necessaria per il monitoraggio
intraoperatorio, risulta essere quella più affidabile nel paziente di piccolo
peso (sotto i 10 Kg), assicurando un volume di donazione costante; il prelievo,
eseguito ricorrendo ad una blanda aspirazione e intervallato da fasi di attesa,
può avvenire mediante l’uso di
siringhe graduate che permettono un’esatta definizione del volume ottenuto. Le
vie venose periferiche, invece, non sempre hanno flusso sufficiente mentre quelle centrali risentono del piccolo
calibro e della relativa lunghezza del
catetere: ciò può essere causa di un rallentamento della velocità di
donazione con il rischio di favorire la
formazione di coaguli. Nei pazienti di
maggior peso, invece, questi problemi vengono meno e quindi le vie
venose, sia centrali che periferiche, rispondono adeguatamente allo scopo.
Contemporaneamente, mediante una
seconda via, si ricostituisce il volume sottratto con cristalloidi (in un
rapporto 3:1) o con colloidi (in un
rapporto 1:1).
Alla fine della donazione la sacca va comunque
pesata (per stabilire il volume raccolto), sequenzialmente numerata, fornita
dei dati identificativi del paziente nonché firmata dal medico che ha eseguito
la procedura. Non può essere conservata in sala operatoria per più di 6 h. Se
non utilizzata in questo lasso di tempo va inviata presso il centro
trasfusionale; in questo caso deve essere completata con tutti i dati previsti per la PABD.
Se l’emodiluizione, rigorosamente normovolemica, viene
eseguita correttamente, la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa e la
pressione venosa centrale, quando
rilevata, rimangono entro i limiti della norma.
Il monitoraggio clinico e strumentale del paziente
prevede:
¨ ECG
¨ PA preferibilmente invasiva
¨ EtCO2
¨ Diuresi oraria
¨ Temperatura centrale e periferica
¨ SaO2
¨ Controlli seriati dell’Hb e dell’Ht
¨ PVC e pressione capillare polmonare (in casi selezionati)
L’omeostasi termica, insieme ad una corretta ventilazione,
costituiscono un presidio fondamentale; infatti la diminuzione della T
corporea, così come l’alcalosi respiratoria, provoca uno spostamento a destra
della curva di dissociazione dell’ossiemoglobina con deficit della cessione di
O2 ai tessuti.
Le perdite ematiche intraoperatorie vanno
rimpiazzate preferibilmente con colloidi fino a che non compaiono segni di
ipovolemia o di inadeguato trasporto di O2 (tachicardia, diminuzione
della PA, contrazione della diuresi); in questo caso è opportuno reinfondere
immediatamente il sangue autologo per correggere eventuali deficit riguardanti
la capacità di trasporto dell’ossigeno. L’unità autologa, nella grande
maggioranza dei casi, viene reinfusa nel corso dell’intervento a meno che si
preferisca conservarla, qualora le condizioni emodinamiche lo consentano, per
il postoperatorio di quegli interventi in cui è prevista un’ulteriore perdita ematica. L’uso
ottimale delle sacche di autosalasso ne prevederebbe l’impiego quando il
sanguinamento chirurgico è cessato; per lo stesso motivo esse andrebbero
reinfuse in ordine inverso a quello in
cui sono state preparate (40) in quanto le
ultime hanno una concentrazione di Hb inferiore alle prime; quindi il
loro eventuale uso nel corso dell’intervento (durante il quale è ancora
possibile una perdita ematica) comporterebbe
una perdita corpuscolare inferiore.
Talora può rivelarsi utile la somministrazione di
furosemide per ottimizzare il bilancio idro-elettrolitico, specie se per
l’emodiluizione sono stati utilizzati cristalloidi.
Negli interventi più impegnativi, specie se hanno
comportato una emodiluizione profonda, e nei pazienti più piccoli (peso<10 Kg, età<2 anni) appare opportuno un
periodo di osservazione postoperatoria in un reparto di terapia intensiva pediatrica con un’estensione del monitoraggio anche in
questo periodo. Particolare attenzione
va posta al mantenimento di condizioni emodinamiche stabili ed alla omeostasi
termica evitando l’insorgenza di brividi.
Terapia infusionale sostitutiva
Già alla fine del 1800 furono fatti vari sforzi per
individuare una soluzione parenterale efficace nel trattamento dell’anemia,
sforzi che crebbero durante la I Guerra Mondiale per l’elevata incidenza di decessi legati a shock emorragici
(32). Benché non sia stato ancora individuato un sostituto plasmatico in grado
di trasportare l’O2, sono
ormai entrati nell’uso clinico numerosi
“plasma expanders” in grado di prevenire e trattare lo shock ipovolemico.
Similmente, nell’ANH uno degli aspetti fondamentali
è costituito dalla individuazione di un adeguato sostituto plasmatico per
ricostituire, dopo il salasso, la volemia preesistente.
A tale scopo è possibile utilizzare sia cristalloidi che colloidi che presentano tuttavia notevoli differenze farmacocinetiche (soprattutto emivita e
potere oncotico), che devono essere
attentamente valutate.
I cristalloidi,
se somministrati in sufficiente quantità, sono efficaci quanto i colloidi nel
ripristinare la volemia, anche se con tempi più lunghi e per periodi più brevi,
in quanto si equilibrano rapidamente e si distribuiscono nell’intero spazio
extracellulare (infatti la pompa sodio-potassio tende ad allontanare il Na dai
fluidi intracellulari). Per lo stesso motivo è necessario infondere un volume
di cristalloidi 3-4 volte superiore alla perdita per ristabilire il volume
intravascolare. I cristalloidi vengono da alcuni Autori preferiti in quanto eventuali errori di sovraccarico
possono essere facilmente corretti in virtù della loro breve emivita o forzando
la diuresi. Le soluzioni più frequentemente utilizzate sono le elettrolitiche
bilanciate. Non sono indicate soluzioni
ipotoniche, necessarie solo in caso di deficit di acqua pura e come liquido di mantenimento nei pazienti
con restrizione al Na, e le glucosate, che vanno invece riservate a pazienti specifici, come i prematuri, i
neonati di madre diabetica, i bambini sottoposti a nutrizione parenterale, gli
epatopatici o i settici (125); nel
resto della popolazione pediatrica, l’assenza di apporto esogeno di glucosio non sembra comportare alcun rischio di
ipoglicemia (126).
I colloidi presenti in commercio, denominati anche
“plasma expanders”, sono numerosi e con caratteristiche differenti per quanto
riguarda il peso molecolare, la pressione colloido-oncotica, l’emivita,
gli effetti collaterali e i costi
(sicuramente maggiori rispetto ai cristalloidi).
L’albumina
possiede il 60-80% della normale pressione oncotica del plasma. La sua emivita
è di 24 ore. E’ un composto monodisperso (cioè costituito da particelle dello
stesso peso molecolare) con basso peso molecolare e per questo motivo tende a
stravasare nel comparto extravascolare (con riduzione del potere oncotico e
dell’efficacia). Viene riscaldata a 60° per almeno 10 ore per minimizzare il
rischio di trasmissione di malattie infettive, così come il PPS, un altro colloide che deriva dal
sangue. Nel PPS sono contenute anche alfa e beta globuline che talora hanno
dato luogo a fenomeni ipotensivi, probabilmente su base allergica, per attivazione della precallicreina.
Tra i colloidi sintetici rientrano le gelatine, gli
amidi e i destrani. Possono essere sia
sotto forma di composti monodispersi
che polidispersi (cioè
costituiti da particelle a peso molecolare variabile). Le gelatine sono dei polipeptidi con peso molecolare di 35 kD. Fornite
come soluzioni con una concentrazione al 3.5%, hanno un basso potere oncotico
(30 Torr) con breve emivita (2-3 ore); sono anche responsabili di reazioni
allergiche talora di notevole entità. Hanno scarsa utilità in quanto lasciano
rapidamente lo spazio intravascolare.
I destrani
sono dei polisaccaridi con p.m. variabile tra 10 e 90 kD ed un’emivita compresa
tra 3 e 6 ore. Determinano un miglioramento della perfusione tissutale e
prevengono fenomeni tromboembolici diminuendo la viscosità plasmatica e
contrastando l’aggregazione cellulare dei globuli rossi e delle piastrine
(effetto antisludging)). Tra gli effetti collaterali sfavorevoli vanno
riportate alterazioni della coagulazione (dovute agli stessi meccanismi
illustrati precedentemente), potenziali interferenze con le prove crociate ed
una discreta incidenza di reazioni anafilattiche, (dall’1 al 5%) (127) specie
per quelli a più alto p.m.
Gli amidi (soluzioni
polidisperse) sono polimeri di
sintesi derivati dall’amilopectina, un polimero polisaccaridico ramificato ad
alto peso molecolare. Il legame tra il gruppo etilico e il glucosio rallenta la
degradazione sierica da parte delle
alfa amilasi (127). Le molecole più piccole
(p.m.<70 kD) sono rapidamente eliminate con le urine, le altre, dopo
essere state idrolizzate in composti più piccoli, vengono anche esse eliminate
attraverso le urine e la bile o per fagocitosi ad opera del sistema
reticoloistiocitario.
Esistono diversi preparati commerciali come l’Hes
(ad alto p.m. 450 kD), preparato standard, o
suoi derivati come il
Pentastarch (costituito da molecole di p.m. variabile tra 10 e 1000 kD) e il
Pentafraction più omogeneo del precedente (p.m. compreso tra 100 e 500 kD)
presenti prevalentemente nel mercato americano. Il Pentafraction sembra
garantire un’incidenza minore di effetti collaterali rispetto al primo, così
come tutti i preparati con p.m. più omogeneo. Nel mercato europeo è stato
invece introdotto un nuovo preparato, l’HAES-steril, con p.m. variabile tra 200 e 300 kD (in media 200 kD): esso assicura un’incidenza ancora minore di effetti avversi (0.0015%) e di
reazioni anafilattiche gravi (0.00047%). Alterazioni dei parametri della coagulazione
sono stati peraltro riportati per infusioni superiori ai 20 mg/Kg. Questi
colloidi sono caratterizzati da un elevato potere oncotico e da una lunga
emivita, variabile da preparato a preparato (da 3h 30’ dell’HAES-steril al
6% ai
17 gg del hetastarch 6%) (127).
Tra i sostituti plasmatici di più recente
introduzione e che non appartengono né alla categoria dei cristalloidi né a
quella dei colloidi, troviamo le
soluzioni in grado di legare l’O2, come quelle a base di Hb, la
LEH (Liposome-Encapsulated Hemoglobin) e i perfluorocarburi (32).
L’Hb contenuta
nelle soluzioni può essere sia di natura umana (prodotti di scarto delle banche del
sangue), che animale (soprattutto
bovina) o di sintesi (da escherichia coli o sarcomyces cerisiae con tecnica
ricombinante) (32). Per conservare la capacità di trasporto dell’O2 e, soprattutto, per
evitare danni renali, i monomeri (due catene alfa e due beta) in cui la
molecola dell’Hb viene scissa dopo la lisi cellulare dei globuli rossi, vengono
riassemblati in polimeri ricorrendo a varie tecniche molecolari come legami crociati intramolecolari, polimeri di Hb, Hb coniugata o, infine, Hb
contenuta in microsfere. Tra le complicanze ad esse riconducibili sono
degne di nota la possibile trasmissione di malattie infettive di origine
animale (Bovine Spongiform Encephalitis,
quando l’Hb è di origine bovina), danni renali (dovuti al deposito di
frammenti di Hb nella porzione ascendente dell’ansa di Henle, con aumento
dell’azoto ureico plasmatico), aumenti della pressione arteriosa e delle
resistenze vascolari polmonari, della PAM e della PAS ed una modesta
attivazione del complemento (128).
L’Hb
(tetramerica) incapsulata in una struttura liposomiale presenta una permanenza
intravascolare più lunga ed una capacità di trasporto dell’O2
maggiore (129) ma anche una superiore e più grave incidenza di effetti
collaterali a carico del SRE (con
infezioni, talora fatali) (130).
I perfluorocarburi
(come il Fluosol DA e il PFOB), infine, sono dei prodotti di sintesi e si
comportano da solventi per le molecole di O2. Il contenuto in
ossigeno di queste sostanze è direttamente proporzionale alla pressione
parziale del gas. Essendo insolubili in acqua vengono emulsionati con
surfattante e, come tali, infusi. Il loro impiego (specie per i prodotti di
prima generazione) è limitato dalla bassa capacità di trasporto dell’O2,
dalla limitata persistenza nel comparto vascolare, dalla breve emivita e dagli
effetti collaterali fra cui soprattutto quelli legati all’alterazione dei
normali meccanismi del surfattante polmonare
e del SRE. Quest’ultima condizione è legata al metabolismo di queste
sostanze che avviene, in parte, per eliminazione diretta attraverso i polmoni,
e in parte per fagocitosi con uptake da parte dei liposomi del SRE e successiva
eliminazione ancora attraverso il sistema respiratorio (131). Alla grave compromissione del SRE si
aggiunge una transitoria epato e splenomegalia. Sono state descritte anche
reazioni anafilattiche (da attivazione del complemento) e un danno alla chemotassi neutrofila (32).
Nessuno di questi composti è in grado di sostituire
la funzione immunologica ne quella coagulativa del sangue, e in genere il loro
uso, vista la breve emivita del prodotto, consente solo di ritardare la
trasfusione omologa. In mancanza di studi clinici controllati che ne confermino l’efficacia e in
considerazione degli effetti collaterali, talvolta importanti, non sembra
probabile, a breve scadenza, un loro impiego su larga scala. Non sono
presenti in letteratura dati riguardanti pazienti pediatrici.
In conclusione le gelatine e gli amidi (amido
idrossietilico) sembrano essere, al momento, i sostituti plasmatici meglio in grado di soddisfare le esigenze
dei pazienti sottoposti ad un protocollo NABT sia in considerazione della minor
incidenza che della minor gravità degli effetti collaterali ad essi legati. Per
l’albumina vanno invece considerati i rischi infettivi connessi al suo uso,
anche se questi risultano essere, in genere,
bassi, nonché le restrizioni normative che la riguardano (acquisizione
del consenso).
Effetti collaterali e complicanze
L’ANH può comportare la comparsa di alcuni effetti
indesiderati quali edemi periferici,
aumento dell’acqua polmonare ed ischemia miocardica (132).
I primi sono di più frequente riscontro nei pazienti
in cui il reintegro volemico è stato ottenuto con cristalloidi. Il rimpiazzo 3:1 del sangue donato può infatti
causare un sovraccarico emodinamico con accumulo di acqua a livello dei tessuti
e dell’interstizio polmonare (che non sembra peraltro determinare significative
modificazioni dell’EAB). Tale condizione può, se tempestivamente rilevata,
essere corretta ricorrendo all’uso di diuretici dell’ansa.
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¨ Edemi periferici ¨ Aumento dell’acqua polmonare ¨ Ischemia miocardica ¨ Reazioni allergiche ¨ Reazioni anafilattiche ¨ Turbe della coagulazione (da diluizione o per inibizione della
funzione piastrinica) |
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Tab. 4 Effetti collaterali e complicanze dell’ANH |
L’altro
rischio potenziale dell’ANH è rappresentato dalla comparsa di ischemia miocardica, rischio che sembra aumentare con il diminuire
dell’Ht (133) specie in assenza di un’adeguata correzione della volemia. In
questo caso infatti il DO2
diventa insufficiente: ciò comporta un aumento delle performance cardiache e del consumo miocardico di O2 mentre la disponibilità
dello stesso diminuisce.
Tra gli effetti collaterali si possono annoverare le reazioni di tipo allergico legate
all’uso di tutti i colloidi sintetici nonché dell’albumina umana (134). In uno
studio prospettico multicentrico condotto in Francia (135) su 19.593 pazienti
sono state registrate 434 reazioni anafilattoidi, il 20% delle quali di grado
severo, in seguito alla somministrazione di un colloide. Fra questi si
distingue l’amido idrossietilico per il quale non vi sono evidenze sperimentali
che dimostrino una sua azione
sensibilizzante nei pazienti trattati con questo amido. Accanto alle reazioni anafilattiche sono state anche
descritte interferenze dei colloidi con i processi della coagulazione
dovute alla diluizione dei fattori della coagulazione e, per quanto riguarda il
destrano, anche ad un’inibizione della funzione piastrinica (136).